맙테라 부작용 주의사항-표적항암제 -림프종 항암제 -표적항제는 암세포를 죽이지 못한다-
암을 고치는 약이 아니라 생명연장위해 사용하는 표적항암제-
적응증
림프종
ꠀ 재발성 또는 화학요법 내성인 여포형 림프종(B세포 비호지킨 림프종 IWF분류중 B, C, D형)
ꠀ 이전에 치료받은 적이 없는 여포형 림프종에서 화학요법과 병용투여
ꠀ 여포형 림프종에서 유도요법 실시 후 유지요법
ꠀ CD20 양성의 미만형 대형 B세포 비호지킨 림프종(DLCL)[CHOP 화학요법(cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisolone으로 구성, 8주기 투여)과 병용하여 투여해야한다.]
⃝ 만성 림프구성 백혈병
ꠀ 이전에 치료받은 적이 없거나 재발성/불응성인 만성 림프구성 백혈병에서 화학요법과 병용투여
⃝ 류마티스 관절염
ꠀ 1회 이상의 TNF길항제 요법에 대해 반응이 불충분한 중등도내지 중증 활성형 류마티스 관절염에서 메토트렉세이트와 병용요법
ꠀ 메토트렉세이트와 병용하여, 관절손상 진행속도 감소 (X-ray 측정) 및 신체 기능 개선.
⃝ 베게너육아종증 및 현미경적 다발혈관염
ꠀ 성인의 베게너육아종증(WG) 및 현미경적 다발혈관염 (MPA)에서 글루코코르티코이드와 병용투여
사용상 주의사항
1. 경고
1) 진행성 다초점백색질뇌증 (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML) :
전문의는 류마티스 관절염 치료를 위하여 이 약을 투여 받는 환자에게 감염 위험의 증가, 진행성 다초점백색질뇌증에 관한 안전성 정보을 알려주어야 한다.
이 약의 투여는 진행성 다초점백색질뇌증(PML) 위험의 증가를 수반할 수 있다. PML과 관련된 신경학적 증상 및 징후가 새롭게 발생하였거나 악화되었는지 정기적으로 모니터해야 한다. PML이 의심되면 PML이 아닌 것으로 확인될 때 까지 투여를 중단해야 한다.
전문의는 나타난 증상이 신경학적 장애를 나타내는 것인지를 확인하고, 확인된 경우 이 증상이 PML과 관련된 것인지를 평가해야 한다. 임상적으로 필요 시 신경 전문의의 진료를 고려해야 한다.
PML이 의심될 경우, MRI scan(되도록이면 조영제를 투여하여), JC viral DNA에 대한 CSF testing, 반복 신경학적 평가가 고려되어야 한다.
전문의는 환자가 인지하지 못한 PML 관련 증상에 대해 특히 주의해야 한다(e.g. 인지, 신경계 또는 정신계 증상). 환자가 인지하지 못하는 증상을 주변사람이 인지할 수 있으므로, 환자는 주변사람에게 이 약의 치료에 대해 알려야 한다.
PML이 나타난 환자에서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단해야 한다.
면역억제된 PML환자에서 면역계 회복 후, 안정화 또는 결과의 개선이 나타났다. PML의 조기 발견 및 이 약의 중단이 유사한 안정화 또는 결과의 개선을 나타내는지는 알려지지 않았다.
○ 림프종 및 만성 림프구성 백혈병
1) 주입관련반응:
① 만성 림프구성 백혈병 환자와 같이 종양부하가 높거나 혈중 종양세포수가 높은(25×109/L 초과) 환자는 중증 사이토카인 분비 증후군의 위험이 보다 크므로 매우 주의해서 투여해야 한다. 이러한 환자들은 1차 주입이 이루어지는 동안 계속 면밀히 관찰해야 한다. 이와 같은 환자들에 대해서는 첫 주입시 점적주입속도를 낮추거나 첫 주기 및 림프구수가 여전히 25×109/L를 초과하는 경우에 이후 주기에서도 이틀에 걸쳐 분할투여 하는 것이 고려되어야 한다.
② 중증 사이토카인 분비 증후군은 중증 호흡곤란(기관지연축 및 저산소증을 수반하는 경우가 많음), 발열, 오한, 경직, 두드러기 및 혈관부종을 특징으로 한다. 이 증후군은 고요산혈증, 고칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 급성신부전, LDH 증가와 같은 종양용해증후군의 일부 증상과 급성 호흡부전 및 사망을 수반할 수 있다. 급성 호흡기부전은 간질성 폐침윤이나 부종을 수반할 수가 있는데 이는 흉부 X선 촬영으로 확인 가능하다. 이 증상은 최초 주입으로부터 1-2시간 이내에 주로 발생한다. 폐기능부전 병력이 있거나 종양의 폐침윤이 있는 환자는 예후가 좋지 않을 위험이 더 크기 때문에 치료시 주의를 기울여야 한다. 중증 사이토카인 분비 증후군이 발생한 환자는 약물주입을 즉시 중지하고, 적극적인 대증요법을 실시하여야 한다.
임상증상이 초기에는 호전되었다가 다시 악화될 수 있으므로 이러한 환자들은 종양용해증후군 및 폐침윤이 소실 또는 치유 될 때까지 면밀히 관찰해야 한다. 징후 및 증상이 완전히 소실 된 후에 치료받은 환자에서 중증 사이토카인 분비 증후군의 재발은 드물었다.
③ 모든 종류의 주입관련 이상반응은 이 약을 투여한 77%의 환자에서 나타났다(저혈압 및 기관지연축을 수반한 사이토카인 분비 증후군 등의 주입관련 반응이 이 약을 투여 받은 환자의 10%에서 나타났다). 이 증상들은 보통 이 약 주입의 중단, 해열제, 항히스타민제, 때때로 산소, 식염수주사, 기관지확장제, 필요한 경우 글루코코르티코이드 투여시 가역적이다.
④ 단백제제의 정맥투여 후에는 아나필락시스 및 기타 과민반응이 발생할 수 있다. 사이토카인 분비 증후군과 달리 순수 과민반응은 통상적으로 주입개시 후 수분 내에 발생한다.
아나필락시스의 임상증상은 상기 사이토카인 분비 증후군의 임상증상과 비슷할 수 있다. 과민반응에 속하는 반응은 사이토카인 분비로 인한 것보다 덜 빈번하게 보고되었다.
2) 심혈관계:
① 심근경색, 심방세동, 폐부종 및 가역적 혈소판감소증이 일부 환자에서 보고되었다.
② 이 약 주입 중 저혈압이 발생할 수 있으므로 이 약 주입 12시간 전에 항고혈압 약물 투여 중단을 고려하여야 한다.
③ 협심증, 심방조세동과 같은 심부정맥, 심부전, 심근경색이 이 약 투여 환자에서 발생하였다. 따라서 심장 질환 병력이 있거나 심장독성 화학요법을 받은 경험이 있는 환자는 면밀히 모니터해야 한다.
3) 혈구수 모니터링: 이 약 단독요법 시 골수억제작용이 없지만, 호중구수 1.5x109/L 미만이거나 혈소판수가 75x109/L 미만인 경우 임상 경험이 제한적이므로 주의가 필요하다. 자가 골수이식을 받은 환자 21명 및 골수독성은 없으나 골수기능 저하가 추정되는 기타 위험군 환자들에 이 약을 사용한 경험이 있다. 이 약을 투여하는 동안 호중구 및 혈소판 수치를 포함하는 전혈구수를 정기적으로 측정해야 한다.
4) 감염: 치명적인 경우를 포함한 중대한 감염이 이 약 치료중 발생할 수 있다. 활동성 및/또는 중증 감염(e.g. 결핵, 패혈증, 기회감염)이 있는 환자에게는 이 약을 투여하지 말아야 한다. 재발성, 만성 감염 또는 중대한 감염을 일으킬 수 있는 기저질환이 있는 환자의 경우 이 약의 투여시 주의를 기울여야 한다.
5) 전격성 간염과 관련된 B형 간염 재활성화
① 이 약을 투여 받은 일부 혈액종양 환자에서 일부 치명적인 전격성 간염, 간기능 부전, 사망 등과 관련된 B형 간염바이러스의 재활성화가 보고되었다. 대다수 환자는 화학요법과 병용하여 이 약을 투여 받았고, 간염진단시기는 이 약 투여 시작 후 약 4개월, 마지막 투여 후 약 1개월이었다. 이 보고는 기존 질환 및 세포독성 화학요법에 의한 것이 모두 포함되어 있다.
② 모든 환자는 이 약을 투여하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 스크리닝을 해야 한다. 최소한 HBsAg와 HBcAg 검사를 포함해야 하며 국내 가이드라인에 따라 다른 적절한 지표들로 보완할 수 있다. 활성 B형 간염 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다. 혈청검사 결과 B형 간염 양성인 환자는 이 약을 투여하기 전에 간 질환 전문가의 자문을 구하고, B형 간염 재활성화를 예방하기 위해 국내 치료표준지침에 따라 모니터링 및 관리한다.
③ 바이러스성 간염이 발생한 환자는 이 약과 병용하는 화학요법 사용을 중단하고 항바이러스 치료를 포함한 적절한 치료가 시작되어야 한다. HBV 재활성화로 간염이 발생한 환자에서 이 약 치료재개에 대하여는 안전성 자료가 충분하지 않다.
6) 진행성 다초점 백색질뇌증(PML): 비호지킨성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 이 약의 시판 후 조사에서 매우 드물게 진행성 다초점 백색질뇌증(PML)이 보고되었다. 대부분의 환자는 이 약을 화학요법과 병용하거나 조혈모세포이식의 일부로 투여 받았다.
7) 비호지킨성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 환자에서 이 약 치료 후 백신 접종, 특히 생바이러스 백신 접종에 대한 안전성은 연구된 바 없다.
백신에 대한 일차 또는 이차 체액성 면역반응도 연구된 바 없다.
8) 이 약 투여 환자의 약 50%에서 점적주입과 관련한 이상반응이 발생하며 이러한 반응들은 대체로 경미하고 인플루엔자양 반응과 유사하지만 환자의 10% 정도에서 저혈압, 호흡곤란 및 기관지경축으로 인해 중증으로 진행될 수 있다. 이 약 점적주입을 중지하고 해열제 및 항히스타민제를 투여하면 회복될 수 있다. 때때로 산소, 생리식염수 점적투여, 기관지확장제 및 코르티코스테로이드가 필요할 수 있다.
9) 피부반응:
- 중증 점액피부반응이 이 약을 투여한 특정군의 환자에서 보고되었는데 일부는 치명적인 결과를 일으켰다. 이러한 반응은 치료개시 후 1∼13주 사이에 발생하였다. 이러한 반응이 발생한 환자는 이 약의 투여를 중지하고, 즉시 검사를 받아야 한다. 다른 피부반응과 구분하고 후속치료법을 결정하기 위해 피부생검이 유용하다. 점액피부반응으로 보고된 이상반응으로는 방종양성 천포창, 스티븐스-존슨 증후군, 태선성 피부염, 대소수포성 피부염 및 중독성 표피괴사증이 있다. 이 중 이 약 재투여시 안전성과 관련된 사항은 없다.
- 중독성 표피괴사증 및 스티븐스-존슨 증후군과 같은 중증 피부반응이 이 약의 시판 후 조사에서 보고되었으며, 일부는 치명적이었다. 이러한 경우에는 이 약과 연관성이 의심되면 치료를 영구 중단해야 한다.
○ 류마티스 관절염, 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA)
1) 투여에 따른 유익성-위험 관계가 확립되지 않았으므로, 메토트렉세이트 투여경험이 없는 류마티스 관절염 환자에는 이 약의 투여가 권장되지 않는다.
2) 주입관련 반응
- 이 약의 투여 시 주입관련 반응(IRR)이 수반될 수 있으며 이는 사이토카인 및/또는 다른 화학 전달물질 방출과 관련이 있을 수 있다. 이 약 투여 전, 진통제/해열제 및 항히스타민제를 전투약해야 한다. 류마티스 관절염 환자에서, 주입관련반응의 빈도 및 중증도를 감소시키기 위하여, 이 약 투여 이전에 글루코코르티코이드를 전투약해야 한다.
- 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 대부분의 주입관련반응은 경증-중등도였다. 치명적인 결과를 보인 중증의 주입관련반응이 시판후조사에서 보고되었으며, 심폐 이상반응의 병력이 있는 환자, 기저질환으로 심장 증상이 있는 환자는 면밀하게 모니터해야 한다.
가장 흔한 증상은 두통, 가려움, 인후 자극감, 홍조, 발진, 두드러기, 고혈압, 발열과 같은 알러지 반응이었다. 일반적으로, 주입 반응을 경험한 환자 비율은 각 치료 코스의 2차 주입 이후보다 1차 주입 이후에 더 높게 나타났다. 다음 코스가 진행될수록 주입관련반응의 발생이 감소하였다. 보고된 이상반응은 일반적으로 이 약의 주입속도 감소 또는 주입 중단 및 해열제, 항히스타민제의 투여, 때때로 산소, 정맥용 생리식염수, 기관지확장제 투여 그리고 필요한 경우 글루코코르티코이드 투여에 따라 가역적이었다. 주입관련반응 중증도 및 중재적 치료의 필요여부에 따라, 일시적 또는 영구적으로 이 약의 투여를 중단한다.
대부분의 경우 증상이 완전히 소실되었을 때 속도를 절반으로 감소시켜(e.g. 100mg/h에서 50mg/h) 주입을 재개할 수 있다.
- 이 약 투여 중 알러지 반응 발생 시, 신속한 치료를 위해 에피네프린(아드레날린), 항히스타민, 글루코코르티코이드와 같은 과민반응 치료제가 구비되어 있어야 한다.
- 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA) 환자에서 나타난 주입관련반응은 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험의 경우와 유사하였다. 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA) 환자는 이 약과 병용하여 고용량 글루코코르티코이드를 투여 받아 주입관련반응의 빈도와 중증도를 감소시킬 수 있다.
3) 심혈관계 : 중등도 심장질환(NYHA class III) 또는 중증의, 조절되지 않는 심혈관 질환을 가진 환자에 대한 이 약의 안전성 자료는 없다. 이 약으로 치료받은 환자에서 기존의 허혈성 심장질환이 협심증 또는 심방조세동과 같은 증후성으로 발현되는 것이 관찰되었다. 이 약으로 치료받은 환자에서 심방조세동, 심장기능상실, 심근경색과 같은 심장부정맥, 협심증이 발생하였다. 그러므로 기지의 심장병력이 있는 환자는 이 약 투여 전 주입관련 반응으로 인한 심혈관계 합병증의 위험을 고려해야 하며 투여 중 주의 깊게 모니터해야 한다. 이 약 주입 중 저혈압이 발생할 수 있으므로 이 약 주입 12시간 이전에는 항고혈압 약물의 투여 중단을 고려해야 한다.
4) 감염
- 치명적인 경우를 포함한 중대한 감염이 이 약 치료중 발생할 수 있다. 활동성 및/또는 중증 감염(e.g. 결핵, 패혈증, 기회감염)이나 중증 면역 장애 환자(e.g. CD4 또는 CD8 수치가 매우 낮은 경우)에게는 이 약을 투여하지 않는다. 재발성 또는 만성 감염이 있거나 중대한 감염, 저감마글로불린혈증을 일으킬 수 있는 기저질환이 있는 환자의 경우 이 약의 투여시 주의를 기울여야 한다.
- 이 약 투여 후 감염의 증상 및 징후가 보고된 환자는 즉시 평가 및 적절한 치료를 받아야 한다. 이 약의 다음 코스 투여 전, 감염에 대한 잠재 위험에 대해 재평가해야 한다.
- 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루푸스, 혈관염 등의 자가면역 질환 치료를 위해 이 약 투여시 매우 드물게 치명적인 진행성 다초점 백색질뇌증(PML)이 보고되었다.
- 이 약을 투여 받은 류마티스 관절염 환자, 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA) 환자에서 B형 간염 재활성화가 보고되었다.
5) B형간염
- 이 약을 투여 받은 류마티스 관절염 환자 및 WG, MPA 환자에서 B형 간염 재활성화가 보고되었으며, 일부는 치명적이었다.
- 모든 환자는 이 약을 투여하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 스크리닝을 해야 한다. 최소한 HBsAg와 HBcAg 검사를 포함해야 하며 국내 가이드라인에 따라 다른 적절한 지표들로 보완할 수 있다. 활성 B형 간염 환자에게 이 약을 투여해서는 안된다. 혈청검사 결과 B형 간염 양성인 환자는 이 약을 투여하기 전에 간 질환 전문가의 자문을 구하고, B형 간염 재활성화를 예방하기 위해 국내 치료표준지침에 따라 모니터링 및 관리한다.
6) 예방접종
- 류마티스 관절염 환자에서, 전문의는 이 약으로 치료받을 환자의 예방접종 상태를 점검하고 감염성 질환에 대한 국내 성인 예방접종 지침을 따라야 한다. 예방접종은 이 약의 초회 투여 최소 4주 전에 완료되어야 한다.
- 이 약 투여 후 생바이러스 백신 사용의 안전성은 연구되지 않았다. 그러므로, 생바이러스 백신은 이 약 투여 중 또는 B 세포가 고갈된 환자에게 권장되지 않는다.
- 이 약을 투여 받은 환자에는 비생백신을 투여할 수 있다. 그러나, 비생백신에 대한 반응율은 감소할 수 있다. 무작위 연구에서, 이 약과 메토트렉세이트를 투여 받은 류마티스 관절염 환자는 메토트렉세이트 단독으로 투여한 환자와 비교하여, 이 약 투여후 6개월이 지났을 때 파상풍 회상 항원에 대한 반응율이 유사하였고 (39% vs. 42%), 폐렴구균 다당질 백신에 대한 반응율이 감소하였으며 (적어도 두개의 폐렴구균 항체 혈청형에 대해 (43% vs. 82%), KLH 신생항원에 대한 반응율 (34% vs. 80%)이 감소하였다. 혹시 이 약 치료기간 동안 비생백신 투여가 필요하다면, 다음 코스 시작 전 적어도 4주전에는 백신 투여를 완료해야 한다.
- 류마티스 관절염 환자에서 이 약을 1년 이상 반복 투여한 전체적인 경험 상, 폐렴 연쇄상구균, 인플루엔자, 볼거리, 풍진, 수두, 파상풍 독소에 대한 양성 항체역가를 지닌 환자의 비율은 기처지 비율과 대체로 유사하였다.
7) 다른 DMARD와의 병용/연속 투여
- 이 약과 류마티스 관절염 적응증 및 용법에 명시되지 않은 항 류마티스 약물과의 병용은 권장되지 않는다.
- 임상시험 자료는 이 약 투여 후 다른 DMARD(TNF 저해제 포함)의 사용에 대한 안전성을 평가하기에는 불충분하다. 이 약 투여 후 생물학적 제제 및/또는 DMARD 사용 시 감염 징후에 대해 면밀히 관찰해야 한다.
8) 악성종양 : 면역조절약물은 악성종양의 위험을 증가시킬 수 있다. 비록 현재까지의 자료를 근거로 할 때 악성종양의 위험 증가가 예상되지 않지만, 류마티스 관절염 환자에서 반복 투여를 포함하여 이 약의 사용경험이 제한적이므로 현재 시점에서 고형 종양 발생의 위험 가능성을 배제할 수는 없다.
9) 피부반응: 중독성 표피괴사증 및 스티븐스-존슨 증후군과 같은 중증 피부반응이 이 약의 시판 후 조사에서 보고되었으며, 일부는 치명적이었다. 이러한 경우에는 이 약과 연관성이 의심되면 치료를 영구 중단해야 한다.
2. 다음 환자에는 사용하지 말 것
1) 이 약의 구성성분이나 설치동물유래 단백에 대한 과민증이 있는 환자
2) 활동성, 중증 감염 환자
3) 중증 면역장애 환자
4) 활성 B형 간염 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 감염증(폐혈증, 폐렴, 바이러스감염 등)을 동반하고 있는 환자(면역억제작용에 의해 상태가 악화될 수 있다. HBs 항체양성환자에게 이 약을 투여한 후 HBs 항체가 음성인 급성 B형 간염이 발병한 예가 보고되어 있다)
2) 심질환(예 : 협심증, 부정맥 또는 심부전)의 병력이 있는 환자(투여 중 또는 투여 후에 부정맥, 협심증 등이 악화 또는 재발될 수 있다)
3) 폐침윤, 폐기능장애 환자 또는 그 병력이 있는 환자(투여 중 또는 투여직후에 기관지경련이나 저산소증을 수반하는 급성호흡기장해가 나타나고 폐기능이 악화될 수 있다)
4) 중증의 골수기능저하가 있는 환자 또는 종양세포의 골수침윤이 있는 환자(호중구감소 및 혈소판감소를 더욱 악화시켜 증세가 더 악화될 수 있다)
5) 혈압강하제를 복용중인 환자(이 약 투여 중에 일과성 저혈압이 나타날 수 있다)
6) 약물과민증의 병력이 있는 환자
7) 알레르기의 소인이 있는 환자
8) 호중구수가 1.5 x109/L 미만 및/또는 혈소판수 75 x 109/L 미만인 환자
4. 이상반응
○ 림프종 및 만성 림프구성 백혈병
비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 이 약의 전체 안전성 양상은 임상시험 및 시판 후 조사를 근거로 한다. 이 환자들은 주로 이 약 단독요법(유도요법 또는 유도 후 유지요법) 또는 화학요법과 병용하여 치료를 받았다.
이 약을 투여한 환자에서 가장 빈번하게 발생된 이상반응은 주입 관련 반응으로 대부분이 초회 주입 중 발생하였다. 주입관련증상의 발생률은 이후 주입시 훨씬 감소했으며 이 약의 8회 투여 후 1% 미만이었다.
감염(주로 세균 및 바이러스)은 비호지킨림프종 환자에 대한 임상시험 중 약 30～55 % 및 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 임상시험 중 약 30～50%의 환자에서 발생했다.
가장 빈번하게 발생된 중대한 이상반응은 다음과 같다.
● 주입관련반응(사이토카인 분비 증후군, 종양용해 증후군)
● 감염
● 심혈관계 이상반응
보고된 기타 중대한 이상반응으로는 B형 간염 재활성화 및 PML이 있었다. 이 약 단독 또는 화학요법과 병용투여 시 보고된 이상반응의 발생빈도가 다음 표에 요약되어 있다. 발생빈도별 그룹 내에서 이상반응은 중대한 순서대로 나열되었다. 발생빈도는 매우 흔함(≥ 1/10), 흔함(≥1/100 - < 1/10), 흔하지 않음(≥ 1/1,000 - < 1/100)으로 정의되었다. 시판 후 조사에서만 보고되었거나 그 빈도가 불명확한 경우에는 ‘빈도불명’항에 포함되었다.
표 1. 이 약 단독요법 또는 유지요법을 받은 비호지킨성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 환자에서 임상시험 및 시판 후 조사 중 보고된 이상반응
매우 흔함 | 흔함 | 흔하지 않음 | 빈도불명 | |
감염 | 세균 감염, 바이러스 감염, +기관지염 | 패혈증, +폐렴, +열성감염, +대상포진, +호흡기감염, 진균감염, 미지의 원인에 의한 감염 +급성 기관지염, +부비강염, B형 간염1 | 중대한 바이러스 감염2, | |
혈액 및 림프계 | 호중구감소증, 백혈구감소증, +열성 호중구감소증, +혈소판감소증 | 빈혈, +범혈구감소증 +과립구감소증 | 응고장애, 재생불량성 빈혈, 용혈성 빈혈, 림프절병증 | 지연형 호중구감소증3, 일시적인 혈청 IgM치 상승3 |
면역계 | 주입관련반응, 혈관부종 | 과민반응 | 종양용해증후군4, 사이토카인 분비 증후군4, 혈청병, 아나필락시스 | |
대사 및 영양 | 고혈당증, 체중감소, 말초부종, 안면부종 LDH 증가, 저칼슘혈증 | |||
정신계 | 우울증, 신경과민 | |||
신경계 | 감각이상, 감각저하, 초조, 불면, 혈관확장, 현기증, 불안 | 미각이상 | 뇌신경병증, 말초신경병증, 안면신경마비5, 기타 감각 상실4 | |
눈 | 유루장애, 결막염 | 중증 시력 상실5 | ||
귀 및 미로 | 이명, 귀의 통증 | 청력 상실5 | ||
심장 | +심근경색4,6, 부정맥, +심방세동, 빈맥, +심장 장애 | +좌심실부전, +심실위빈맥, +심실빈맥, +협심증, +심근허혈, 서맥 | 심부전4,6, 중증 심장 이상반응4,6 | |
혈관 | 고혈압, 기립성저혈압, 저혈압 | 혈관염(주로 피부), 백혈구파괴 혈관염 | ||
호흡기, 흉부 및 종격 | 기관지연축4, 호흡기 질환, 흉통, 호흡곤란, 기침 증가, 비염 | 천식, 폐쇄세기관지염, 폐장애, 저산소증 | 호흡부전4, 폐침윤, 간질성 폐렴 | |
위장관계 | 오심 | 구토, 설사, 복통, 연하곤란, 구내염, 변비, 소화불량, 식욕부진, 후두 자극 | 복부비대 | 위장관천공7 |
피부 및 피하조직 | 소양증, 발진, +탈모 | 두드러기, 발한, 야간발한, +피부장애 | 중증 수포성 피부반응, 중독성 표피괴사7 | |
근골격계, 결합조직, 뼈 | 긴장항진, 근육통, 관절통, 요통, 경부통, 통증, | |||
신장 및 비뇨기계 | 신부전4 | |||
전신 및 주입부위상태 | 발열, 오한, 무력, 두통 | 종양통, 홍조, 권태, 감기 증후군, +피로, +떨림, +다기관부전3 | 주입부위 통증 | |
연구 | IgG 수치 감소 |
“+” 표시는 중증반응(NCI 일반 독성 기준 3 이상)만을 근거 한 것이며, 이외에는 모든 등급의 이상반응 발생률을 나타낸 것이다(경증에서 중증). 각 시험에서 가장 높은 발생률이 보고되었다.
1 재활성화 및 일차 감염 포함 : 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자에 대한 R-FC요법에서의 빈도
2 2) 감염 참조
3 3) 혈액학적 이상반응 참조
4 1) 주입관련 반응 참조. 드물게 치명적 사례가 보고됨.
5 뇌신경병증의 징후 및 증상이 이 약 치료 종료 후 수개월까지 발생됨
6 이전에 심장질환이 있었거나 심장독성 화학요법을 받았던 환자에서 주로 발생되었으며 대부분이 주입 관련 반응과 연관되어 있었다.
7 치명적인 사례 포함
임상시험 중 이 약 투여군에서 대조군과 비슷하거나 더 낮은 비율로 보고된 이상반응으로는 혈액독성, 호중구감소성 감염, 요로감염, 감각 장애, 발열이 있다
.
1) 주입관련 반응
임상시험에서 주입관련 반응의 증상 및 징후가 50% 이상의 환자에서 보고되었으며 주로 초회 주입 후 1～2시간 내에 나타났다. 이 증상은 주로 발열, 오한 및 경직이었다. 이외에 홍조, 혈관부종, 기관지경축, 구토, 오심, 두드러기/발진, 피로, 두통, 인후자극, 비염, 소양증, 통증, 빈맥, 고혈압, 저혈압, 호흡곤란, 소화불량, 무력, 종양 용해 증후군 양상을 포함한다. 중증 주입관련반응(기관지경축, 저혈압)이 최대 12%의 환자에서 나타났다. 일부의 환자에서 심근경색, 심방세동, 폐부종, 급성 가역성 혈소판 감소증이 보고되었다. 협심증, 울혈성 심부전 또는 중증 심장 반응(심부전, 심근경색, 심방세동)과 같은 기존의 심장 상태 악화, 폐부종, 다기관부전, 종양용해증후군, 사이토카인 분비 증후군, 신부전, 호흡부전이 낮은 빈도 또는 빈도 불명으로 보고되었다. 주입관련반응의 발생률은 이후 주입시 점차 감소되었으며 이 약의 8차 주입시 1% 미만이었다.
2) 감염
이 약은 환자의 70-80%에서 B세포 고갈을 유발하지만 소수의 환자에서만 혈청 면역글로불린의 감소를 초래하였다. 대상포진, 국소성 칸디다 감염증이 이 약 투여군에서 더 높은 발생률을 나타내었다. 이 약 단독 요법시 중증 감염이 약 4%의 환자에서 보고되었다. 2년간 이 약 유지요법 시 3-4등급 감염을 포함한 총 감염이 대조군에 비해 더 빈번하게 발생하였다. 2년 치료기간 중 감염으로 축적된 독성은 없었다. 일부 치명적인 새로운, 재활성화된 또는 악화된 중대한 바이러스 감염이 이 약 투여 시 보고되었다.
대부분의 환자가 화학요법과 병용하였거나 조혈모세포 이식의 한 부분으로 이 약을 투여 받았다. 이러한 중대한 바이러스 감염에는 헤르페스 바이러스(사이토메갈로바이러스(CMV), 수두대상포진 바이러스, 단순헤르페스 바이러스), JC 바이러스(진행성 다초점백색질뇌증), C형 간염 바이러스에 의한 것이 있다. 임상시험에서, 질병 진행 및 재치료 이후 치명적인 다초점백색질뇌증(PML)이 보고된 경우가 있었다. B형 간염의 재활성화가 보고되었으며 대부분이 이 약과 세포독성 화학요법을 병용한 환자에서 발생했다.
재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자에서 3-4등급 B형 간염(재활성화 및 일차 감염)의 발생률은 R-FC군에서 2%, FC군에서 0%였다. 기존에 카포시 육종이 있는 환자에서 이 약 투여시 카포시 육종의 진행이 발생하였다. 이는 허가받지 않은 적응증에 사용 시 발생된 것으로 대부분의 환자가 HIV 양성이었다.
3) 혈액학적 이상반응
4주간 이 약 단독요법 임상시험 중 소수의 환자에서 혈액학적 이상이 나타났으나 대개 경증이었고 가역적이었다. 중증(3-4등급) 호중구감소증은 4.2%, 빈혈은 1.1%, 혈소판감소증은 1.7%의 환자에서 보고되었다. 2년간 이 약 유지요법 중 백혈구감소증(5% vs 2%, 3-4등급), 호중구감소증(10% vs 4%, 3-4등급)이 대조군과 비교하여 더 높은 비율로 보고되었다.
혈소판감소증의 발생률은 낮았으며( <1%, 3-4등급) 두 치료군간 차이가 없었다. 이 약을 화학요법과 병용투여한 시험에서 치료 코스 중 3-4등급 백혈구감소증(R-CHOP 88% vs CHOP 79%, R-FC 23% vs FC 12%), 호중구감소증( R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%, 이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 30% vs FC 19%), 범혈구 감소증(이전에 치료받은 적이 없는 만성림프구성 백혈병 환자의 경우 R-FC 3% vs FC 1%)은 화학요법만 투여 받은 군과 비교시 일반적으로 더 높은 빈도로 보고되었다.
이 약과 화학요법 병용시 호중구 감소증 발생률이 높았으나 화학요법만 투여 받은 군과 비교시 높은 감염 발생률과는 관련이 없었으며, 이 약과 화학요법을 병용한 투여군에서 호중구 감소증이 지속되지는 않았다. 이전에 치료받은 적이 없는 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 시험 결과, 이 약과 FC 병용 투여군 (R-FC) 일부 환자에서 지연형 또는 투여 후 늦게 발병하는 호중구감소증이 보고되었다.
빈혈의 발생률에는 차이가 없었다. 만성림프구성 백혈병에 대한 1차 요법 임상시험에서 Binet stage C인 환자는 FC군과 비교했을 때 R-FC군에서 이상반응 발생률이 더 높았다(R-FC 83% vs FC 71%). 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 시험에서 3-4등급 혈소판 감소증이 R-FC군의 11%, FC군의 9% 환자에서 보고되었다. 일부 환자에서 이 약 마지막 주입 후 4주 이상이 지나서 지연형 호중구 감소증이 보고되었다.
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에 대한 임상시험에서 치료 시작 후 혈청 IgM 치가 일시적으로 상승하였으며 고점도 및 관련 증상을 수반할 수 있다. 일시적인 IgM 상승은 보통 4개월 이내에 적어도 치료 전 수치로 회복되었다.
4) 심혈관계 반응
이 약 단독요법 임상시험에서 심혈관계 반응은 치료 기간 중 18.8%에서 보고되었으며, 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 저혈압 및 고혈압이었다. 이 약 주입 중 3-4등급의 부정맥(심실성 및 심실상성 빈맥 포함) 및 협심증이 보고되었다. 유지요법 중 3-4등급 심장이상반응의 발생률은 이 약 투여군 및 대조군에서 비슷했다. 심장이상반응은 대조군에서 1% 미만인 것에 비해 이 약 투여군의 3% 환자에서 중대한 이상반응으로 보고되었다(심방세동, 심근경색, 좌심실 부전, 심근허혈).
이 약과 화학요법의 병용투여를 평가하는 시험에서 주로 빈맥 및 심방 조동/세동과 같은 심실상 부정맥 위주인 3-4등급 심부정맥 발현률은 CHOP군(3명, 1.5%)에 비해 R-CHOP군(14명, 6.9%)에서 더 높았다. 여기서 부정맥은 모두 이 약의 점적투여와 관련하여 발생하였거나 발열, 감염증, 급성 심근경색과 같은 질병소인 혹은 호흡기계 및 심혈관계 원 질환에 의한 것들이었다. 기타 심부전, 심근질환 및 관상동맥질환 등의 3-4등급 심장 질환 발생율은 R-CHOP군과 CHOP군 간에 차이가 없었다. CLL에 대한 시험에서 3-4등급의 심장 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 3%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 4%, FC 4%) 모두에서 낮았다.
5) 신경계 반응
치료기간 중 R-CHOP군 환자 4명(2%)이 1차 투약 주기 동안 혈전색전 혈관발작(뇌졸중)을 경험하였는데 모두 심혈관성 위험 인자를 지닌 환자들이었다. 기타 혈전색전증 발현율에 있어서는 치료군 간 차이가 없었다. 반면, CHOP 군 환자 3명(1.5%)이 뇌혈관 이상반응을 나타내었는데, 모두 추적기간 중 발생하였다. CLL에 대한 시험에서 3-4등급의 신경계 장애 총 발생률은 일차 요법 시험(R-FC 4%, FC 4%) 및 재발성/불응성 환자를 대상으로 한 시험(R-FC 3%, FC 3%) 모두에서 낮았다.
가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES) / 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다. 증후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다. PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다. 질병, 고혈압, 면역억제치료 및/또는 화학요법 중에 있는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.
6) 위장관계 반응
이 약을 투여한 비호지킨림프종 환자에서 위장관 천공이 발생하였으며, 일부는 사망했다. 대부분의 경우 이 약을 화학요법과 병용하여 투여하였다.
7) IgG 수치
재발성/불응성 여포형 림프종에서, 이 약 유지요법에 대한 임상시험에서 IgG 중앙값은 대조군 및 이 약 투여군 모두에서 유도요법 후 정상 최저 한계치(lower limit of normal, LLN) 미만(<7g/L)이었다. IgG 중앙값은 이 후 대조군에서 LLN 이상으로 증가되었으나, 이 약 치료 군에서는 그대로 유지되었다. LLN 미만의 IgG 수치를 가진 환자의 비율은 이 약 투여군에서 2년 치료기간에 걸쳐 약 60%였고, 반면 대조군에서는 감소되었다(2년 후 36%).
8) 하위군
① 이 약 단독요법
고령 환자(65세 이상) : 전체 이상반응 및 3-4등급 이상반응의 발생률은 고령 환자와 젊은 환자(65세 미만)에서 유사했다.
거대 종양(bulky disease) : 거대 종양 환자의 경우 비 거대 종양 환자에 비해 3-4등급 이상반응 발생률이 더 높았다(25.6% vs 15.4%). 전체 이상반응의 발생률은 두 군에서 유사했다.
재투여 : 이 약의 재투여 시 전체 이상반응 및 3-4등급 이상반응이 나타난 환자의 비율은 최초 투여시와 유사했다.
② 이 약 병용요법
고령 환자(65세 이상) : 이전에 치료받지 않았거나 재발성/불응성인 만성 림프구성 백혈병에서 3-4등급 혈액 및 림프계 이상반응의 발생률은 젊은 환자(65세 미만)와 비교했을 때 고령 환자에서 더 높았다.
9) 국내 시판후 조사결과
- 국내에서 6년 동안 림프종 환자 675명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 유해사례 발현율은 47.7%(322명/675명, 1007건)이었고, 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례(약물유해반응) 발현율은 37.5%(253명/675명, 720건) 이었다.
- 약물유해반응은 호중구감소 18.2%(123명/675명, 266건), 백혈구감소증 8.6%(58명/675명, 105건), 발열성호중구감소 3.4%(23명/675명, 27건), 발열 2.8%(19명/675명, 29건), 혈소판감소증 2.7%(18명/675명, 27건), 욕지기 2.5%(17명/675명, 21건), 오한 2.4%(16명/675명, 18건), 구토, 식욕부진 각 2.1%, 무력 1.6%, 변비 1.3%, 근육통, 복통, 설사, 입안염, 점막염, 빈혈, 폐렴 각 1.2%였으며, 그 밖에 1% 미만의 약물유해반응으로는 간독성작용, 간염, 간효소증가, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 당뇨병, 얼굴부종, 저칼슘혈증, 종양용해증후군, 체중감소, 혈액젖산탈수소효소 증가, 대상포진, 패혈성쇼크, 패혈증, 폐포자충감염, 심방 잔떨림, 고혈압, 저혈압, 요로감염, 복막염, 위쪽복통, 소화불량, 혀통증, 가슴통증, 과민, 다리부기, 등통증, 상태악화, 인플루엔자유사증후군, 통증, 피로, 불면증, 불안, 감각이상, 두통, 신경병증, 어지러움, 얼굴마비, 연조직염, 주사부위감염, 가려움, 두드러기, 발진, 탈모, 피부장애, 홍조, 기관지염, 기침, 목구멍자극, 상기도 감염, 호흡곤란이 보고되었다.
- 중대한 약물유해반응은 3.9%(26명/675명, 33건)으로 발열성호중구감소 14건, 호중구감소 6건, 패혈증, 폐렴 각 2건, 저혈압, 요로감염, 구토, 복막염, 다리부기, 오한, 얼굴마비, 연조직염, 혈소판감소증 각 1건 이었다.
- 예상하지 못한 약물유해반응은 총 26건으로 점막염 9건, 간효소증가 5건, 당뇨병 3건, 연조직염 2건, 간독성작용, 간염독성, 폐포자충감염, 복막염, 혀통증, 상태악화, 주사부위감염 각 1건 이었다.
○ 류마티스 관절염
임상시험에서 3100명 이상의 환자가 최소 1 치료 코스를 투여 받았으며 6개월에서 5년 이상 추적관찰되었다; 약 2400명의 환자가 2 코스 이상을 투여 받았으며, 1000명 이상의 환자가 5 코스 이상을 투여 받았다. 이 약의 시판 후 조사 과정 중 수집된 안전성 정보는 이 약의 류마티스 관절염 환자에 대한 임상시험에서 나타난 이상반응 양상을 반영하고 있다.
환자들은 이 약 2 x 1000 mg을 2주 간격으로 분할하여 투여 받았으며 추가로 메토트렉세이트를 투여 받았다(10-25 mg/week). 메칠프레드니솔론 100mg 정맥주입 후 이 약을 주입하였으며 환자들은 또한 15일간 경구로 프레드니손을 투여 받았다.
이상반응이 다음 표에 나열되어 있다. 발생빈도는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000 to <1/100), 매우 드뭄 (<1/10,000)으로 정의되었으며 발생빈도별 그룹 내에서 이상반응은 중대한 순서로 나열되었다.
이 약 투여로 인해 발생한 것으로 사료되는 가장 빈번한 이상반응은 주입관련 반응이었다. 임상시험에서 주입관련반응(IRR)의 전체 발생율은 1차 주입 시 23%였고, 다음 주입이 계속됨에 따라 감소하였다. 중대한 주입관련반응은 흔하지 않았고 (환자의 0.5%), 초회 코스 중 대부분 발생하였다.
류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험에서 나타난 이상반응 이외에, 진행성 다초점 백색질뇌증(PML) 및 혈청병 유사반응이 시판 후 사용경험으로 보고되었다.
표 2. 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 2상 및 3상 임상 시험 중 발생한 이상반응
신체기관 | 매우 흔함 | 흔함 | 흔하지 않음 | 매우 드뭄 |
감염 | 상기도감염, 요도감염 | 기관지염, 굴염, 위창자염,족부 백선 | 진행성다초점백질뇌증(PML), B형간염재활성화 | |
혈액 및 림프계 | 혈청병유사반응 | |||
면역계 | *주입관련반응 (고혈압, 구역, 발진, 발열, 가려움, 두드러기, 인후 자극감, 안면홍조, 저혈압, 비염, 경직, 빈맥, 피로, 입인두 통증, 말초부종, 홍반) | *주입관련반응 (전신 부종, 기관지연축, 천명, 후두부종, 맥관신경증성부종, 전신 가려움, 아나필락시스, 아나필락시스유사반응) | ||
전신 및 주사부위 | ||||
대사 및 영양 | 고콜레스테롤혈증 | |||
신경계 | 두통 | 지각이상, 편두통, 어지러움, 좌골신경통 | ||
피부 및 피하조직 | 탈모 | |||
정신계 | 우울증, 불안 | |||
위장관계 | 소화불량, 설사, 위식도역류, 구강궤양, 상복부통증 | |||
근골격계 | 관절통 /근골격통, 골관절염, 윤활낭염 |
* 주입 중 또는 주입 후 24시간 이내에 발생한 이상반응. 아래 주입관련 반응 참조. 주입관련반응은 과민성 및/또는 매커니즘의 결과로 발생할 수 있다.
1) 반복 투여(multiple course)
류마티스 관절염 환자에게 반복 투여 시 나타난 이상반응 양상은 최초 투여 시와 유사한 것으로 나타났다. 이 약의 1차 투여 후 이상반응의 비율은 최초 6개월간 가장 높았으며, 그 후에는 감소하였다. 대부분 주입관련반응 (1회 투여 코스 중 가장 빈번함), 류마티스 관절염 악화, 감염 이었으며, 이들 모두 최초 6개월 간 가장 빈번하게 발생하였다.
2) 주입관련 반응
임상시험에서 이 약 투여 후 가장 흔히 발생한 이상반응은 주입관련반응 (IRR)이었다. 이 약을 투여한 3189명의 환자 중, 1135명(36%)은 적어도 1번 이상의 주입관련반응을 경험하였고, 3189명 중 733명(23%)는 이 약의 1차 주입 후 주입관련반응을 경험하였다. 주입관련반응의 발생은 다음 주입이 진행됨에 따라 감소하였다. 임상시험에서, 3189명 중 17명의 환자 (1%미만)가 중대한 주입관련반응을 경험하였다. 임상시험에서 CTC 4등급 환자는 없었으며, 주입관련반응으로 인한 사망도 없었다. CTC 3등급, 투여중단에 이른 주입관련반응의 비율은 코스가 진행됨에 따라 감소하였고, 3 코스 이후에는 드물게 나타났다. 정맥 글루코코르티코이드 전투여 시, 주입관련반응의 발생빈도 및 정도가 현저히 감소되었다.
3) 감염
감염률은 이 약을 투여받은 환자에서 약 0.94/patient year였다. 감염은 대부분 경미하거나 중등도였으며, 대부분 상기도 감염 및 요로감염이었다. 중증 또는 항생제 정맥투여가 요구되었던, 임상적으로 유의한 감염 발생률은 이 약 투여군에서 0.04/patient year였다.
이 약을 반복 코스로 투여한 후 중대한 감염의 비율은 유의하게 높아지지 않았다. 임상시험에서 하기도 감염 (폐렴 포함)이 보고되었으나, 이 약 투여군에서의 발생율은 대조군과 유사하였다.
이 약을 자가면역질환(류마티스 관절염 및 허가 사항 이외에 전신 홍반성 루푸스, 혈관염을 포함한다.) 치료에 사용한 후 치명적인 진행성 다초점 백색질뇌증이 보고되었다. 보고된 모든 예에서 기저질환 또는 장기간 면역억제제 또는 화학요법제의 사용을 포함한 PML에 대한 여러 가지 위험인자가 있었다.
화학요법과 병용하여 이 약을 투여받은 비호지킨 림프종 환자에서, B형 간염 재활성화가 보고되었다. 이 약을 투여받은 류마티스 관절염 환자에서도 B형 간염 재활성화가 매우 드물게 보고되었다.
4) 심혈관계
이 약을 투여받은 환자에서 중대한 심장이상반응이 환자 0.013/patients year로 발생하였으며, 위약 투여군에서도 0.013/patients year로 발생하였다. 이 약을 반복 코스로 투여한 후 심장이상반응 (모두 또는 중증)을 경험환 환자의 비율은 증가하지 않았다.
5) 신경계 반응
가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES) / 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다. 증후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다. PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다. 고혈압, 면역억제치료 및/또는 동반된 치료를 받는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.
6) 국내 시판 후 조사결과
- 국내에서 류마티스 관절염 환자 220명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과 유해사례 발현율은 15.5%(34명/220명, 56건)이었고, 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해사례 발현율은 14.1%(31명/220명, 51건) 이며, 발진 2.7%(6명/220명, 6건), 발열 2.3%(5명/220명, 5건), 대상포진, 두드러기 각 1.8%(4명/220명, 4건), 호흡곤란 1.4%(3명/220명, 3건)이었으며 그 밖에 1% 미만의 약물유해반응으로는 패혈성관절염, 백혈구감소증, 심방세동, 저혈압, 상복부불쾌감, 상복부통증, 오심, 가슴긴장감, 가슴불쾌, 아나필락시스, 오한, 인플루엔자양증상, 흉통, 감각이상, 어지러움, 가려움증, 기침, 부비동염, 숨참, 인후자극, 후두부종이 보고되었다. 이중 중대한 약물유해사례는 1.8%(4명/220명, 5건)으로 패혈성관절염, 저혈압 각 2건, 호흡곤란 1건 이었다.
- 예상하지 못한 약물유해반응은 총 22건 발생하였으며, 이중 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응은 총 2건으로 모두 패혈성관절염이었다. 중대하지 않았으나 예상하지 못한 약물유해반응은 총 20건으로 대상포진 4건, 백혈구감소증, 상복부불쾌감, 가슴불쾌, 부비동염 각 2건, 패혈성관절염, 오심, 가슴긴장감, 오한, 인플루엔자양증상, 흉통, 기침, 숨참 각 1건 이었다.
7) 실험실 수치 이상:
- 이 약을 투여 받은 류마티스 관절염 환자에서 저감마글로불린혈증 (IgG 또는 lgM 수치가 정상범위의 하위 한계보다 낮음)이 관찰되었다. 낮은 수치의 lgG 또는 lgM이 관찰된 후에도 전반적인 감염 또는 중대한 감염의 발생 비율은 증가하지 않았다.
- 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약의 초회 코스 투여 후에 이 약과 연관성이 있는 호중성구감소증이 관찰되었다. 대부분 일시적이었고 경증-중등도 였으며, 이 약 투여 후 몇 개월이 지난 이후에도 호중성구감소증이 발생할 수 있다.
- 위약-대조군 임상시험 기간에 이 약 투여군의 0.94% (13/1382), 위약 투여군의 0.27% (2/731)의 환자에서 중증의 호중성구감소증 (3/4등급)이 나타났다. 이러한 임상시험에서, 중증의 호중성구감소증의 발생 비율은 초회 코스 투여 후 각각 1.06/100 인년(patient-year), 0.53/100 인년(patient-year)이었고, 다회 코스 투여 후에는 각각 0.97/100 인년(patient-year), 0.88/100 인년(patient-year)로 나타났다. 따라서, 호중성구감소증은 초회 코스 투여에 대한 이상반응으로 고려될 수 있다. 이 약 투여 후 호중구감소증 발생까지의 시간은 가변적이다. 임상시험에서, 호중구감소증은 관찰된 중대한 감염의 증가와는 연관성이 없었으며, 대부분의 피험자는 호중구감소증이 발생한 후에도 이 약의 추가 코스 투여를 지속하였다.
○ 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA)
임상시험에서, 99명의 환자가 이 약(주1회 375 mg/m2 용량으로 4주간 투여) 및 글루코코르티코이드를 투여 받았다.
이 약 투여군에서 10% 이상(매우 흔함) 발생한 약물이상반응이 다음 표에 나열되어 있다.
표3. 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA) 환자를 대상으로 최대 6개월간의 임상시험에서 매우 흔하게(≥10%) 발생한 약물이상반응.
이상반응 | 이 약 투여군 (n =99) | 사이클로포스파미드 (n=98) |
감염 감염a |
61 (61.6%) |
46 (46.9%) |
위장관계 구역 설사 |
18 (18.2%) 17 (17.2%) |
20 (20.4%) 12 (12.2%) |
신경계 두통 |
17 (17.2%) |
19 (19.4%) |
근골격계 및 결합 조직 근육 연축 관절통 |
17 (17.2%) 13 (13.1%) |
15 (15.3%) 9 (9.2%) |
혈액 및 림프계 빈혈 백혈구감소증 |
16 (16.2%) 10 (10.1%) |
20 (20.4%) 26 (26.5%) |
전신 및 주사부위 말초 부종 피로 |
16 (16.2%) 13 (13.1%) |
6 (6.1%) 21 (21.4%) |
정신계 불면증 |
14 (14.1%) |
12 (12.2%) |
연구 관련 ALT 상승 |
13 (13.1%) |
15 (15.3%) |
호흡기, 흉부 및 종격 기침 코피 호흡곤란 |
13 (13.1%) 11 (11.1%) 10 (10.1%) |
11 (11.2%) 6 (6.1%) 11 (11.2%) |
혈관 고혈압 |
12 (12.1%) |
5 (5.1%) |
면역계 주입관련반응b |
12 (12.1%) |
11 (11.2%) |
피부 및 피하조직 발진 |
10 (10.1%) |
17 (17.3%) |
* 본 임상 디자인에 따르면, 의학적 판단에 따라 교차 치료가 허용되었으며, 각 치료군의 13명 피험자는 6개월 간의 임상연구 기간 내 2차 치료를 받았다.
a이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 감염은 상기도 감염, 요로감염, 대상포진을 포함하였다.
b이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 이상반응은 사이토카인 분비 증후군, 홍조, 인후 자극, 진전을 포함하였다.
1) 주입관련 반응
임상시험에서 주입관련반응(IRR)은 주입 후 24시간 이내에 발생한 이상반응 중 연구자가 주입과 연관된 것으로 판단한 이상반응으로 정의된다. 이 약을 투여한 99명의 환자 중, 12%는 적어도 1번 이상의 주입관련반응을 경험하였으며, 모두 CTC 1등급 또는 2등급이었다. 가장 흔하게 발생한 주입관련반응은 사이토카인 분비 증후군, 홍조, 인후 자극, 진전이었다. 이 약과 병용하여 글루코코르이코이드를 정맥 투여하여 이상반응의 빈도 및 중증도를 감소시켰다.
2)감염
이 약을 투여 받은 99명의 환자에서, 전체적인 감염 발생율은 210/100 patient year인 것으로 나타났다(95% 신뢰구간 173-256/100 patient year). 감염은 거의 경증-중등도였으며, 대부분 상기도감염, 대상포진, 요로감염이었다. 중대한 감염 비율은 25/100 patient year로 나타났고, 이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 중대한 감염은 폐렴으로 4% 빈도였다.
3) 악성종양
임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 악성종양의 발생은 2.05/100 patients year로 나타났다. 이러한 결과는 표준화된 발생율을 기초로 했을 때 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA) 환자에서 이전에 보고된 비율과 유사하였다.
4) 신경계 반응
가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES) / 가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 일부 환자에서 보고되었다. 증후 및 증상은 고혈압과 관련이 있거나 없는 경우에서 다음과 같은 시력장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화를 포함하였다. PRES/RPLS의 진단은 뇌영상으로 확진한다. 고혈압, 면역억제치료 및/또는 동반된 치료를 받는 환자는 PRES/RPLS의 위험인자로 보고되었다.
5) 실험실 수치 이상:
- 이 약을 투여 받은 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA) 환자에서 저감마글로불린혈증 (lgA, IgG 또는 lgM 수치가 정상범위의 하위 한계 보다 낮음)이 관찰되었다. 치료 시작 시 면역글로불린 수치가 정상이었던 환자 중에서, 6개월 시점의 lgA, lgG, lgM 수치가 낮은 환자 비율은 이 약 투여군에서 각각 27%, 58%, 51%이었고, 시클로포스파미드 투여군에서 각각 25%, 50%, 46%로 나타났다. 낮은 수치의 IgA, lgG 또는 lgM이 발생한 피험자에서 전반적인 감염 또는 중대한 감염의 발생 비율은 증가하지 않았다.
- 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA) 환자에서 이 약의 비열등성을 입증하기 위한 활성-대조군, 무작위배정, 이중맹검, 다기관 임상시험에서, 18개월 시점에 이 약 투여군(단회 코스)의 24%, 시클로포스파미드 투여군의 23%에서 CTC 3등급 이상의 호중성구감소증이 발생하였다. 호중성구감소증은 이 약 투여군에서 관찰된 중대한 감염의 증가와는 연관성이 없었다. 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염 (MPA) 환자에서 이 약의 다회 코스 투여가 호중성구감소증 발생에 미치는 영향은 임상시험에서 연구되지 않았다.
5. 일반적 주의
1) 생물학적제제등의 추적 가능성을 향상시키기 위하여 투여된 제품의 제품명을 환자 파일에 명확히 기재해야 한다.
2) 적절한 심폐소생술 장비가 구비되어 있는 장소에서 혈액종양학 전문가의 감독 하에 점적투여토록 한다. 호흡기계 증상이나 저혈압이 발생한 환자는 24시간 이상 관찰해야 한다.
3) 사이토카인 분비 증후군이 발생하는지를 면밀히 관찰해야 하며 중증 반응의 징후, 특히 중증의 호흡곤란, 기관지경축 또는 저산소증이 나타난 환자의 경우 점적주사를 일시 중단해야 한다. 이러한 환자에 대해서는 종양용해증후군(tumor lysis syndrome)의 징후가 있는지를 적절한 임상병리검사를 통해 확인하여야 하며 폐기능부전이나 폐부위로의 종양침윤이 있었던 환자는 흉부 X선 촬영을 실시하여야 한다. 모든 증상이 완전 소실되고 임상병리검사치들이 정상으로 회복되기까지는 이 약의 투여를 재개해서는 안 된다. 이 때 점적주입은 종전의 투여속도의 1/2 이하로 재개할 수 있다. 동일한 중증 이상반응이 두번째 발생한 경우에는 투약중단을 고려해야 한다.
4) 이 약 단독요법 시 정기적으로 혈소판수를 포함한 전 혈구수를 측정하는 것을 고려해야 한다. 이 약을 CHOP 또는 CVP 화학요법과 병용할 경우 통상적인 의료 지침에 따라 정기적으로 전혈구수를 측정해야 한다.
5) 이 약 투여 중 발생하는 알레르기 반응에 대해 즉각 사용할 수 있도록 과민반응 처치용 약물(아드레날린, 항히스타민제, 코르티코스테로이드)이 구비되어 있어야 한다.
6) 이 약이 운전 및 기계조작증에 영향을 미치는지의 여부는 알려져 있지 않으며, 현재까지 보고된 약리활성과 이상반응으로는 이런 영향이 우려되지는 않는다.
7) 류마티스관절염 환자에 대한 재투여 : 재투여에 대한 안전성 및 유효성은 비교임상시험에서 평가된 바 없으며, 비비교임상시험에서 제한적인 수의 환자들이 2~5코스(코스당 2회 점적주입)를 추가로 투여받았다. 임상시험에서 첫 투여 후 16주 이내에는 어떤 환자도 2번째 코스를 시작하지 않았다. 대부분 환자가 이전 약물투여 완료 후 24개월에 추가로 약물을 투여받았다.
8) 이전 TNF 길항제에 반응이 불충분하지 않은 환자에 대한 투여 : 이 약의 효과는 이전 비생물학적 항류마티스제(non-biological DMARD)에 반응이 불충분한 환자를 대상으로 한 2개의 비교임상시험에서 입증되었으나, TNF 길항제에 반응이 불충분하지 않은 환자에서의 위험/유익성 관계는 확립되지 않았다. 따라서 하나 이상의 TNF 길항제에 불충분한 반응을 보이지 않은 류마티스관절염 환자에 대한 투여는 권장되지 않는다.
9) 이 약을 비호지킨림프종에 사용한 시판 후 조사에서 매우 드물게 진행성 다초점 백색질뇌증(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy : PML)이 보고 되었다. 대부분의 환자들은 이 약을 화학요법과 병용하였거나 조혈모세포이식의 한 부분으로 투여 받았다. 비호지킨림프종을 치료하는 전문의는 신경계 증상을 보고하는 환자에 대한 감별진단시 PML여부를 고려하여야 하며 임상적으로 필요시, 신경전문의의 진료도 고려하여야 한다.
10) 자가면역질환 치료를 위해 이 약 투여시 치명적인 진행성 다초점 백색질뇌증(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy : PML)이 보고되었다. 보고된 사례의 경우 기저질환, 장기간의 면역억제요법실시 또는 화학요법 등 PML에 대한 여러 가지 위험인자를 지니고 있었다. 또한 이 약을 투여받지 않은 자가면역질환 환자에서도 PML이 보고된 바 있다. 자가면역질환 환자를 진료하는 전문의는 신경계 증상을 보고하는 환자에 대한 감별진단 시 PML 여부를 고려하여야 하며 임상적으로 필요시 신경 전문의의 진료도 고려하여야 한다.
11) 류마티스성 관절염, 베게너육아종증(WG) 및 현미경적다발혈관염(MPA) 이외의 다른 자가면역질환에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
12) 만성 림프구성 백혈병환자에서 이전에 이 약을 포함한 단클론항체 요법을 투여받은 적이 있거나 이 약과 병용투여시 저항성인 환자의 안전성 및 유효성에 대한 자료는 제한적이다.
6. 상호작용
1) 이 약의 약물상호작용과 관련한 자료는 제한적이다.
2) 만성림프구성 백혈병 환자에서 이 약의 병용투여는 플루다라빈 또는 사이클로포스파미드의 약물 동태에 영향을 미치지 않았으며, 플루다라빈 및 사이클로포스파미드도 이 약의 약물동태에 영향을 미치지 않았다.
3) 사람 항설치동물 항체(HAMA) 또는 사람 항키메릭 항체(HACA)를 지닌 환자들에서는 기타 진단용이나 치료용 단클론항체 투여시 알레르기 반응 내지 과민반응이 발생할 수 있다.
4) 류마티스 관절염환자에 이 약과 병용투여된 메토트렉세이트나 싸이클로포스파미드는 이 약의 약물동태에 어떤 영향도 미치지 않았다.
5) 예방접종
① 비호지킨 림프종
이 약 투여 후 생바이러스백신 투여에 대한 안전성은 연구된 바 없으므로 생바이러스백신에 의한 예방접종은 권장되지 않는다.
이 약을 투여 받는 환자에게 비-생백신을 접종할 수 있으나, 비-생백신에 대한 반응률이 감소될 수 있다.
이 약을 단독으로 투여 받은 재발성 저등급 비호지킨림프종 환자는 이 약을 투여 받지 않은 건강한 사람과 비교하여 파상풍 면역 항원(16% vs 81%), Keyhole Limpet Haemocyanin(KLH) 신생항원(4% vs 76%, 2배 초과 증가된 항체가로 평가)에 대해 더 낮은 반응률을 나타내었다. 항원 패널(폐렴구균, 인플루엔자 A, 유행성이하선염, 풍진, 수두)에 대한 치료 전 평균 항체가는 이 약 투여 후 최소 6개월간 지속되었다.
② 류마티스 관절염
전문의는 이 약 투여 전 환자의 예방접종 상태를 검토하고 최근 예방접종 지침을 따라야 한다. 이 약 최초 투여일로부터 최소 4주 전에 예방접종을 완료해야 한다.
이 약 투여 후 생바이러스백신 접종에 대한 안전성은 연구된 바 없으므로 이 약 투여 중 또는 말초 B 세포 고갈상태에서 생바이러스백신 접종은 권장되지 않는다.
이 약을 투여 받는 환자에게 비-생백신을 접종할 수 있으나, 비-생백신에 대한 반응률이 감소될 수 있다. 이 약과 메토트렉세이트를 투여 받은 류마티스 관절염 환자는 메토트렉세이트만 투여 받은 환자와 비교하여 이 약 투여일로부터 최소 6개월 후 접종한 백신에 대해 파상풍면역 항원에 대해서는 동등한 반응을 나타내었고(39% vs 42%), 폐렴구균 다당류 백신(43% vs 82%, 최소 2가지 폐구균 항체 serotype에 대한 반응) 및 KLH 신생항원(47% vs 93%)에 대해 더 낮은 반응률을 나타내었다.
이 약 치료 중 비-생백신 접종이 필요한 경우, 이 약의 다음 치료를 시작하기 최소 4주 전에 완료되어야 한다. 1년간 이 약을 반복 투여 했을 때 폐렴구균, 인플루엔자, 유행성이하선염, 풍진, 수두, 파상풍 톡소이드에 대한 항체가 양성을 나타낸 환자의 비율은 일반적으로 치료 전에서와 유사했다.
6) 류마티스 관절염 환자에 대한 연구에서 283명의 환자가 이 약 투여 후 생물학적 DMARD를 투여 받았다. 이 환자들에서 이 약 투여 중 임상적으로 관련이 있는 감염의 비율은 100 patient year 중 6.01 이었으며 생물학적 DMARD 치료 후에는 4.97였다.
7) 이 약과 염화폴리비닐 또는 폴리에칠렌 재질의 수액백이나 점적주입기구와의 부적합성은 확인되지 않았다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 면역글로불린 IgG는 태반관문을 통과하는 것으로 알려져 있다.
이 약을 투여 받은 모체에서 태어난 신생아에 대한 B세포 수치는 임상시험에서 연구된 바 없다. 임부에 대한 적절하고 잘 비교된 시험으로부터 얻은 자료는 없으나, 임신 중 이 약을 투여 받은 모체에서 태어난 유아 일부에서 일시적인 B 세포 고갈 및 림프구감소증이 보고되었다. 그러므로 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 임부에게 투여해서는 안된다.
B세포 고갈 환자에서 이 약의 잔류기간이 길기 때문에 가임여성은 이 약 투여기간 및 투여종료 후 12개월까지 적절한 피임법을 강구하여야 한다.
cynomolgus 원숭이에 대해 실시된 발생독성시험에서 자궁내 배자독성은 나타나지 않았다. 이 약을 투여한 원숭이 모체로부터 태어난 자손에서 출생 후 B 세포 고갈이 보고되었다.
2) 이 약이 사람의 모유 중으로 이행되는지의 여부는 알려진 바 없다. 단, 모체의 IgG가 모유중으로 유입되며, 원숭이의 모유에서 리툭시맙이 검출되었으므로 이 약을 투여 받고 있거나 이 약으로 치료받은 후 12개월 동안 수유해서는 안된다.
8. 소아에 대한 사용
소아에 대한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 이 약을 투여한 소아 환자에서 저감마글로불린혈증이 관찰되었으며, 일부는 중증이었고 장기적인 면역글로불린 대체요법이 요구될 수 있다. 소아 환자에서 장기적인 B세포 고갈의 결과는 알려지지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
1) 이 약을 단독요법으로 투여한 임상시험에 등록된 환자 331명 중 24%가 65세에서 75세였으며 5%는 75세 이상이었다. 반응율은 65세 이상에서 더 높았으나(각 52%와 44%) 카플란-마이어로 평가한 결과 반응의 기간은 젊은 사람에서 보다 고령자에서 더 짧았다(각 11.4개월과 10.1개월). 그러나 이 차이는 유의적이지 않다. 빈도, 중증 정도 및 이상반응의 타입은 두군간 유사하였다.
2) 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 3상임상시험에서 517명중 16%가 65세에서 75세이었으며 2%는 75세이상이었다. 이 약의 ACR20 반응은 65세이상 환자군과 65세미만 환자군간에 유사하였다(53% vs 51%). 이상반응의 발생율, 정도 및 형태도 두 군간에 유사하였다.
10. 과량투여
사람을 대상으로 한 임상시험에서 과량투여가 이루어진 예는 없었으며, 자가면역질환 환자를 대상으로 하는 대조 임상시험에서 1회 1000mg를 초과하여 시험한 예는 없었다. 현재까지 만성 림프구성 백혈병 환자에서 5g을 투여한 것이 가장 고용량이었다. 어떤 추가적인 안전성 신호는 확인되지 않았다. 과량 투여한 환자는 즉시 주입을 중단해야 하고 주의 깊게 모니터링해야 한다.
시판후 조사에서, 이 약 과량투여는 5건이 보고되었다. 3건은 이상반응이 보고되지 않았다. 2건에서 보고된 이상반응은 이 약 1.8g 투여 환자에서 감기유사증상, 이 약 2g 투여 환자에서 치명적인 호흡기능상실이었다.
B 세포가 고갈된 환자의 경우 정기적인 혈구수 모니터링이 필요하며 감염 위험의 증가를 고려해야 한다.
11. 적용상의 주의
1) 이 약은 희석하지 않은 채로 정맥주사하거나 점적투여용액으로 조제한 상태에서 bolus 주입해서는 안 된다.
2) 이 약은 멸균, 무방부제, 비발열성의 단회투여용 주사 바이알에 든 무색투명한 액이다.
무균조건 하에서 이 약을 필요한 양만큼 취하여 멸균, 비발열성, 0.9% 생리식염액이나 5% 포도당액이 들어 있는 주입백에서 이 약을 농도 1-4mg/1mL가 되게 희석한다. 용액혼화시 주입백을 조심스럽게 뒤집어 거품 발생을 방지한다. 이 약은 항균성 보존제나 정균제가 들어 있지 않으므로 무균조작을 하여야 한다. 주사용 의약품을 투여에 앞서 이물 또는 변색이 있는지 육안으로 검사하여야 한다.
12. 보관 및 취급상의 주의
1) 바이알은 2-8℃에서 보관한다.
2) 빛으로부터 보호하기 위해 투여전까지 외부포장 그대로 보관한다.
3) 조제된 주입액은 2∼8℃에서 24시간동안 및 이후 실온에서 12시간 동안 물리 화학적으로 안정하다. 미생물학적인 측면을 고려하여, 조제된 주입액은 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우, 사용전 대기시간 및 보관조건에 대한 책임은 사용자에게 있으며 검증된 무균조건하에서 희석하지 않은 경우 대개 2-8℃에서 24시간을 초과하여 보관하지는 않는다.
참고사항
지금까지 만들어진 항암제 중에 암을 고친 사례가 있는 항암제는 단 한개도 임상학적으로 보고된 적이 없다. 즉 항암치료로 암을 고친 경우도 항암제가 만들어진 이래 단 한건도 없었다는 점이다. 그런점에서 항암치료로 암을 고치겠다고 것은 어리석은 생각이 될 수 있다.
그렇다면 항암제는 왜 암환자에게 사용되어 지는 것인가?..제약회사가 주장하는 것은 약간의 생명연장 효과가 있다고 주장한다. 그러나 그 효과라는 것은 생존율이 늘어 난다는 것이 과학적으로나 임상적으로 입증된 것도 아니며 단지 그럴 것이란 추측하에 판매되는 것이다.
그러나 제약사가 주장하는 아주 약간의 생명연장 효과라는 것은 사실 플라시보[위약]효과만으로도 충분히 나타날 수 있는 것이며..오히려 플라시보[위약] 효과의 경우 아무런 부작용이 없기 때문에 맹독성 항암제의 효과보다 훨씬 다 강력하고 뛰어난 효과라고 볼 수있다..
그런 차원에서 볼 때 항암치료를 하거나 하지 않거나 별 반 생존율에 차이가 없을 뿐더러 끔찍한 고통속에서 죽어가는 비참한 상황까지는 가지 않는 다는 차원에서 일체의 항암치료를 받지 않는 것이 더 삶의 질적인 면이나 경제적인 면에서 상당히 효과적이라고 할 수 있을 것이다.
일본의 소몬하치오치병원의 원장인 마가라 준이치[암전문의사]씨는 자신의 병원에 입원한 암환자들을대상으로 항암치료와 수술치료,방사선 치료 그리고 아무 치료도 받지 않고 자연요법치료를 받은 4부류의 암환들을 대상으로 실험한 결과를 발표 하였다. 이 4부류의 치료법으로 몇백명의 암환자들을 치료해 본 결과 가장 치료효과가 나쁜 그룹은 방사선 치료를 받은 암환자들이였으며, 다음이 항암치료, 그 다음이 수술치료, 그리고 가장 치료 효과가 좋은 암환자들은 아무것도 치료하지 않고 자연치료를 받은 사람들이였다고 한다.
일본에서는 일부분이기기는 하지만 대체의학이나 자연식이요법치료도 건강보험이 적용된디고 한다.그런 이유로 소몬하치오치병원에서는 항암치료와 방사선 수술 그리고 자연치료법으로 암을 치료하는 사람들을 대상으로 그 치료효과를 검증 할 수 있다고 한다.
이런 조사 내용을 바탕으로 소몬하치오치 병원의 원장인 암전문의 마가라준이치씨는 이런 말로 결론을 내리며 암환자들에게 간곡하게 호소 하였다. " 암은 아무 치료도 받지 않는 것이 가장 낫기가 쉽다. 이 사실을 이해 하는 사람이 늘어 나기를 나는 진심으로 바라고 있다". 라고 말이다. 실제로 임상실험과 검증을 한 암전문의사이자 병원장인 사람이 병원의 수익에 반할 수 있는 말을 하는 이유는 자신의 양심을 속이는 것을 스스로 용납 할 수 없기 때문일 것이다. 환자의 건강보다는 재물에 눈이 멀어 집단 이기주의로 뇌물수수와 집단파업을 일삼는 잘못된 교육의 희생자들인 우리나라 의료진들과는 달라도 너무 다른 것은 아닐까 하는 생각을 해본다. 우리나라에서도 양심선언을 하는 암전문의사를 살아 생전 만나 볼 수 있으려나...
*유방암수술하면 암이 전신으로 퍼져나가는 이유 밝혀지다*
-미국 일리노이 주립대학 워렌 콜박사 발표-
1950년대에 미국 일리노이 주립대학의 워렌 콜 박사는 수많은 임상실험결과와 조사를 바탕으로
" 암수술을 시행 한 후 , 환자의 말초신경 부분의 혈액을 검사함으로써 수술이 원인이 되어 암세포가
전신으로 퍼져 나간다는 사실을 과학적으로 입증해 내었다"
그런데 이런 과학적이고 합리적인 의학상식 마져 거부하고 반대하는 의사들은
" 비록 암세포가 암수술로 인하여 다른 곳으로 전이는 할 수 있으나 아직 침범 당하지
않은 부분은 암환자가 스스로 암세포를 억제 할 수 있다"라는 반론을 펼쳤다..
하지만 이것은 너무도 어리석은 반론이다. 만일 암환자가 암세포의 전이를 스스로 억제할 수 있다면,
그는 처음부터 암에 걸리지 않았을 것이기 때문이다.
암의 전이를 억제할 수 없을 정도로 몸이 오염되어 있는 것이 암환자의 상태이므로 암수술이 암을
전신으로 퍼져 나가게 되는 주요 원인이 되느 것은 당연한 이치라고 할 것이다.
*" 나는 현대의학을 믿지 않는다"참조 서적 -105페이지 -문예출판사-로버트 S 멘델존 의학박사
[미국 시카고 마이클 리세 병원장 소아과의사]*
이런 잘못된 의학상식이 현대의학 상식으로 정착하면서 현대의학으로는 암치료법은 암을 고칠 수
없으며 오히려 '암을 발생 시키는 주요 원인이 되고 있는 것이다.
제약회사와 의사들의 자본주의와 이기주의 때문에 진실의학이 감춰지고 거짓의학이
자리잡아 오늘날 수많은 사람들을 죽음으로 내몰아 가는 것은 아닐까?..
항암치료받은 환자 암재발율 두세배 높다[일본오사카대학 연구팀 발표]
[일본 오사카 대학 연구팀 발표]
“항암제 사용자의 발암 율이 비 사용자 보다 2배 높으며 2종 이상 혼합 사용 시 위험성이 급증한다.”
항암제의 높은 위험성은 이미 여러 분야에서 지적되고 있지만 실제로 입증된 경우는 거의 없었는데 최근 일본에서는 항암제를 사용 함으로서 오히려 다른 암이 발생할 위험성이 크게 높아진다는 연구 결과가 발표돼 학계의 파문을 일으키고 있다.
위암 수술 후에 항암제를 투여 받은 환자는 투여 받지 않은 환자에 비해 추후 다른 종류의 암에 걸릴 확률이 2배 가까이 된다는 것이다. 이러한 사실은 일본 오사카 대학 의학부의 “후지모토” 교수 연구팀이 최근 요코하마에서 열린 소화기 학회에서 발표 함으로서 알려지게 되었다.
지금가지 항암제가 막연히 위험하다는 정도로만 여겨져 왔는데 위험성의 정도가 임상적으로 밝혀진 것은 이번이 처음으로 항암제 대량요법에 대한 경종을 올리고 있다. 조사는 오사카 대학 부속병원 제2외과에서 지난 63년부터 81년까지 위암 절제 수술을 받은 환자 중 근치도가 높은 환자 840명을 대상으로 이루어졌다. 그 중 333명은 수술전이나 후에 항암제를 투여하는 보조요법을 실시했으며 511명은 항암제 투여가 없었다.
후지모토 교수는 항암제에 의한 2차 발암위험성을 알아내기 위해 수술 후 5년 이상 경과된 환자 중 위암 외의 암이 발생한 비율을 조사했다. 5년 이내에 암이 나타났거나 5년이 지났더라도 위암이 일어난 경우는 재발일 가능성이 높아 제외시켰다.
결과적으로 5년 이상 경과한 후 간암이나 폐암, 백혈병 등 2차적인 암이 발견된 비율은 항암제 보조요법을 실시한 경우가 6.3% 로 항암제 사용이 없었던 경우의 3,3%에 비해 거의 2배나 되었다. 특히 2종 이상의 항암제를 병용한 경우에는 발암의 위험성이 8%까지 상승됨이 입증되었다.
항암제를 수술 전에 사용하거나 후에 사용 한 경우에서는 발암 율의 차이는 보이지 않았다. 후지모토 교수는 [항암제의 투여로 발암위험성이 높아짐이 증명됐다. 특히 단독으로는 발암성이 낮은 약제라 해도 병용할 때는 위험성이 크게 증가된다]. 고 강조했다.
항암치료가 암을 빠르고 크게 자라게 만든다[케모테라피 항암치료부작용]
깜짝 놀랄 뉴스 : 암치료제가 종양을 더 공격적이고 심각하게 만든다
Breaking news: cancer drugs make tumors more aggressive and deadly By S. L. Baker Jan 19, 2012 - 5:38:25 PM
이 이야기는 자연건강보호주의의 입장을 견지한 의료인들이 의학계 주류인사와 제약사들이 사용하는 암치료 방법의 문제점을 개선하려는 노력의 결과들이다. 요점은 주류 의학계 암치료제인 케모테라피 (화학요법)와 방사선 치료를 암환자에게 적용하면 엉뚱하게도 이 치료법이 환자의 몸을 약화시키고 손상을 준다는 것이다. 그것도 암이 급하게 발병하는 현상을 포함해 여러모로 말이다. 아래 기사는 과학진이 기존의 암치료법의 문제가 어디서 발생했는지를 밝혀낸 내용이다. 문제의 시발점은 화학요법은 종양을 일시적으로 죽이기도 하고 위축시킬 수있으나, 정작 그 방법은 악영향을 끼쳐서 장기적으로 더 심각한 상태로 발전시킨다는 것이다. 내춰럴뉴스는 이렇게 보고한다. http://www.naturalnews.com/029042_cancer_cells_chemotherapy.html 알라바마 대학 버밍검 캠퍼스의 통합 암센터 과학자들은 화학요법이 가해진 후에 암세포가 죽은 것이 남아있게 되며 그것이 몸의 다른 장기로 번지는 전이현상 (metastasis)이 발생한다는 것이다. 그것은 아직 제대로 규명되지않은 주피세포 (페리사이트)의 존재유무로 발견되는데 이는 악성종양 자체의 마이크로 수준의 조건에서는 암의 진행을 멈추게 된다. 그런데 이 주피세포가 파괴된 경우에는 어떤 항암치료를 가했을 때 뜻하지 않게 암세포를 더 공격적으로 만들기에 다른 곳에 번지는 것이고 종국에는 죽음에 이르게 된다는 것이다. 암세포 저널의 1월17일자 연구보고서는 결론으로 보고하기를 신생혈관생성 억제요법anti-angiogenic therapies 이 인체의 면역력을 죽일 수있는데 그 이유는 요법이 암세포의 진전을 막아주는 주피세포를 파괴하기에 그렇게 된다는 것이다. 주피 세포는 암세포에 대항하는 중요한 역할을 하면서 혈관을 보호하고 생장을 돕는 것이다. 이스라엘 디콘의료센터의 매트릭스 생물학과장이며 하바드의대 교수인 라그 칼루리 박사는 새로운 연구에서 주피세포를 목표물로 해서 양성종양의 생장을 막을 수있는지 여부를 조사했다. 이는 신생혈관 생성억제요법으로 암치료제를 적용한 것과 동일한 방식이었다. 이 방법은 실험대상 동물에 대하여 적용했을 때 대략 30퍼센트의 악성 종양의 사이즈를 줄여준 것이었다. 이는 25여일이 걸렸다. 그러나 이 결과에는 심각한 문제가 따라왔다. 그 문제란 주류의학계의 상식에 반하여 이들 과학진은 2차적 폐 양성종양세포가 실험용 쥐에 대하여 3배나 증가하는 것이었기 때문이다. 이것은 양성종양이 전이?다는 사실을 보여준 것이다. 암치료제는 어떻게 암세포를 전이시키는가 (이하 번역생략) |
Breaking news: cancer drugs make tumors more aggressive and deadly By S. L. Baker Jan 19, 2012 - 5:38:25 PM