크리조티닙 부작용 주의사항-잴코리캡슐-심각한 부작용발생-생존율입증안됨-
처방병기
역형성 림프종 인산화효소(ALK) 양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암의 치료
이 약의 유효성은 반응률에 근거하였으며, 환자보고 결과 또는 생존기간의 개선을 입증한 자료는 없다.
사용상의 주의사항
1. 경고
1) 간독성약물로 인한 간독성으로써 사망을 동반한 사례가 보고되었고, 임상시험에서 크리조티닙 치료 중 1% 미만의 환자에서 발생하였다.
알칼린포스파타제 상승을 동반하지 않은 총 빌리루빈 증가 (정상상한치 (ULN)의 2배 초과)와 ALT 동반상승 (정상상한치의 3배 초과)을 동시에 보인 경우가 임상시험에 참여한 환자의 1% 미만에서 관찰되었다.
3등급 또는 4등급으로의 ALT 증가가 무작위배정 제3상 임상시험 1007 환자의 17%, 임상시험 1001 환자의 4%, 임상시험 1005 환자의 8%에서 관찰되었다.
3등급 또는 4등급으로의 ALT 증가는 일반적으로 증상이 없었고, 약물 일시 중단 후 회복되었다. 환자는 주로 더 낮은 용량으로 투여를 재개하였으며, 재발하지 않았다.
그러나, 무작위배정 제3상 시험 1007에서 2명(1%), 임상시험 1001에서 1명 (1% 미만) 및 임상시험 1005 에서 6명 (1% 미만)의 환자는 영구 투여 중단하였다.
트랜스아미나제 상승은 주로 이 약 치료를 시작한 지 2개월 이내에 발생하였다. ALT 및 총 빌리루빈을 포함한 간기능을 처음 2달 동안은 2주 마다 모니터링해야 하며, 이후에는 매달 및 임상적으로 필요한 경우 모니터링해야 하고, 2, 3 또는 4등급으로의 트랜스아미나제 증가가 관찰되면, 간 트랜스아미나제, 알칼린 포스파타제, 또는 총빌리루빈을 더 자주 검사해야 한다.
트랜스아미나제 증가가 나타난 환자는 ‘용법·용량’ 항 참조한다.진료의는 환자에게 허약감, 피로, 식욕부진, 오심, 구토, 복통 (특히 우측 상부 사분역 (RUQ)의 상복부통증), 황달, 흑색뇨, 전신 가려움증, 출혈 체질 (특히 발열과 발진 동반) 등이 나타나는 경우 즉시 보고하도록 해야 한다.
2) 간질성 폐질환 (폐렴)
무작위배정 제3상 임상시험 1007, 임상시험 1001 및 임상시험 1005에서, 중증의 생명을 위협하거나 사망에 이르게 한 간질성 폐질환/폐렴이 1.4%(17/1225명)의 빈도로 발생하였다. 이 사례들은 일반적으로 치료를 시작한 지 2개월 이내에 발생하였다. 간질성 폐질환/폐렴을 의미하는 폐증상이 나타나는지 모니터링 해야 한다. 간질성 폐질환/폐렴의 다른 잠재적인 원인들은 제외되어야 한다. 치료 관련 간질성 폐질환/폐렴으로 진단된 환자는 이 약 투여를 영구 중단해야 한다. (‘용법·용량’ 및 ‘4. 이상반응’ 항 참조)
3) QT 간격 연장
이 약 250 mg을 1일 2회 투여받은 모든 환자에 대해 이 약의 QT 간격 연장 가능성을 평가한 결과, 베이스라인 대비 QTcF (Fridericia 방법으로 보정한 QT)는 1.3%(4/308명)의 환자에서 500 msec 이상, 3.5%(10/289명)의 환자에서 60 msec 이상 증가한 것으로 보고되었다. 약동/약력학 분석에서 크리조티닙 농도에 의존적인 QTcF 증가가 시사되었다.
QTc 연장이 관찰되었으므로, 이 약은 선천성 QT 연장증후군 환자에게는 투여를 피해야 한다. 울혈성 심부전, 서맥성 부정맥, 전해질 이상 환자 또는 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 복용 중인 환자에게는 심전도 및 전해질에 대한 주기적인 모니터링을 고려해야 한다.
4등급 QTc 연장이 나타난 환자는 이 약 투여를 영구 중단해야 한다. 3등급 QTc 연장이 나타난 환자는 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약 투여를 일시 중단한 후, 200 mg 1일 2회 용법으로 투여를 재개한다. 3등급 QTc 연장이 재발한 경우, 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약 투여를 일시 중단한 후, 250 mg 1일 1회 용법으로 투여를 재개한다. 3등급 QTc 연장이 다시 재발하면 이 약 투여를 영구 중단한다. (‘용법·용량’ 항 참조)
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 주성분이나 부형제에 대해 중증의 과민증이 있는 환자
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
1) 선천성 QT 연장증후군 환자, 울혈성 심부전, 서맥성 부정맥, 전해질 이상 환자 또는 QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 복용 중인 환자(‘1. 경고’ 항 참조)
2) 간장애 환자
3) 중증 신장애 환자(CLcr 30 mL/min 미만) 또는 말기 신질환 환자. 복막 투석 또는 혈액 투석이 요구되지 않는 중증 신장애 환자의 경우에는 이 약 용량을 조절해야 한다.
4) 서맥임상시험에서 서맥이 보고되었는데 보통 증상이 없었다. 치료 개시 수주일 후까지 이 약이 맥박에 미치는 최대 영향이 나타나지 않을 수 있다.
증상성 서맥(실신, 어지러움, 저혈압) 위험이 증가되므로, 이 약을 다른 서맥 작용제 (예: 베타-차단제, 베라파밀과 딜티아젬과 같은 비-디히드록시피리딘계 칼슘채널 차단제, 클로니딘, 디곡신)와 병용투여하는 것을 피해야 한다. 매달 맥박과 혈압을 모니터링하는 것이 권장된다. 무증상성 서맥의 경우에는 용량 변경이 요구되지 않는다. 증상성 서맥의 경우, 이 약의 투여를 중지하고 병용약물의 사용을 재평가해야 한다. 증상성 서맥이 발생한 환자의 관리는 ‘4. 이상반응’ 항을 참조한다.
4. 이상반응
안전성 프로파일 요약
아래 기술된 내용은 무작위배정 제3상 임상시험 1007에 참여한 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 환자 172명과 2건의 단일군 임상시험(임상시험 1001 및 1005)에 참여한 ALK-양성 진행성 비소세포폐암 환자 1,053명에서 수집된 이 약의 노출에 관한 데이터이다. 이들 환자는 1일 2회 250mg의 개시 용량을 지속적으로 투여 받았다.
임상시험 1007에서 치료기간 중앙값은 31주였고, 임상시험 1001에서의 치료기간 중앙값은 32주였으며, 임상시험 1005에서의 치료기간 중앙값은 23주였다.
임상시험 경험
ALK-양성 진행성 비소세포폐암 환자에서 발생한 가장 중대한 이상반응은 간독성, 간질성 폐질환/폐렴 및 QT 간격 연장이다. ALK-양성 비소세포폐암 환자에서 발생한 가장 흔한 이상반응(≥25%)은 시각장애, 오심, 설사, 구토, 변비, 부종, 트랜스아미나제 상승 및 피로이다.
무작위배정 제3상 임상시험 1007
무작위배정 제3상 임상시험 1007의 안전성 분석군에는 이 약을 투여 받은 환자 172명과 다른 항암화학치료을 받은 환자 171명(페메트레시드 99명, 도세탁셀 72명)이 포함되었다. 이 약의 치료기간 중앙값은 31주였고, 화학요법의 치료기간 중앙값은 12주였다.
치료 관련 이상반응으로 인한 투여 중단은 이 약 투여 환자에서 54명(31%), 화학요법환자에서 14명(8%) 발생하였다. 치료 관련 이상반응으로 인해 용량을 감량한 환자는 이 약 투여 환자에서 26명(15%), 화학요법 환자에서 24명(14%) 발생하였다. 영구적인 치료 중단을 초래한 치료 관련 이상반응은 이 약 투여 환자군에서 11명(6%), 화학요법 투여 환자군에서 17명(10%) 발생하였다.
표 3은 무작위배정 제3상 임상시험 1007에서 이 약 및 화학요법 투여군 환자들이 경험한 이상반응을 비교한 것이다.
이상반응은 신체기관계, 빈도 및 중증도 별로 기재되어 있다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.1% 이상 1% 미만), 매우 드물게(0.1% 미만).
표 3. 무작위배정 제3상 임상시험 1007에서 이 약 또는 화학요법을 투여 받은 환자에서 보고된 이상반응
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이상반응 |
빈도 |
이약 (N=172) |
화학요법 (N=171) | ||
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모든 등급 n (%) |
3/4 등급 n (%) |
모든 등급 n (%) |
3/4 등급 n (%) | ||
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혈액 및 림프계 이상 호중구감소증a 백혈구감소증 |
매우 흔하게 흔하게 |
47(27) 15(9) |
23(13) 3(2) |
39(23) 9(5) |
33(19) 4(2) |
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대사 및 영양 이상 식욕저하 |
매우 흔하게 |
47(27) |
4(2) |
45(26) |
3(2) |
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신경계 이상 신경병증b 어지러움c 미각이상 |
매우 흔하게 매우 흔하게 매우 흔하게 |
33(19) 37(22) 44(26) |
1(1) 1(1) 0(0) |
29(17) 14(8) 16(9) |
2(1) 0(0) 0(0) |
|
눈 이상 시각장애d |
매우 흔하게 |
103(60) |
0 (0) |
16(9) |
0(0) |
|
심장계 심전도 QT 연장 서맥e |
흔하게 흔하게 |
8(5) 8(5) |
6(3) 0(0) |
0(0) 0(0) |
0(0) 0(0) |
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호흡기계, 흉부 및 종격 간질성 폐 질환f |
흔하게 |
7(4) |
1(1) |
1(1) |
0(0) |
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위장관계 이상 구토 오심 설사 변비 소화불량 |
매우 흔하게 매우 흔하게 매우 흔하게 매우 흔하게 흔하게 |
80(47) 94(55) 103(60) 73(42) 14(8) |
2(1) 1(1) 0(0) 4(2) 0(0) |
30(18) 64(37) 33(19) 39(23) 6(3) |
0(0) 1(1) 1(1) 0(0) 0(0) |
|
간담도계 이상 트랜스아미나제 상승g 혈중 알칼린포스파타제 증가 간부전 |
매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 |
66(38) 13(8) 1(1) |
27(16) 1(1) 1(1) |
25(15) 6(4) 0(0) |
4(2) 0(0) 0(0) |
|
피부 및 피하조직 이상 발진 |
흔하게 |
15(9) |
0(0) |
29(17) |
0(0) |
|
신장 및 비뇨기계 이상 신낭종h |
흔하게 |
7(4) |
0(0) |
1(1) |
0(0) |
|
전신이상 및 투여부위 증상 피로 부종i |
매우 흔하게 매우 흔하게 |
46(27) 54(31) |
4(2) 0(0) |
57(33) 27(16) |
7(4) 0(0) |
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다음의 보고된 이상반응 사례들을 포함한다: a 호중구감소증(열성 호중구감소증, 호중구감소증, 호중구 수 감소) b 신경병증(감각이상, 보행장애, 감각저하, 근육허약, 신경통, 말초신경병증, 지각착오, 말초감각 신경장애, 다발성 신경병증, 피부 작열감) c 어지러움(균형이상, 어지러움, 체위성 어지러움) d 시각 장애(복시, 눈부심, 광시증, 시야 흐림, 시력감퇴, 시력손상, 유리체내 부유물) e 서맥(서맥, 동성 서맥) f 간질성 폐질환(급성 호흡곤란 증후군, 간질성 폐질환, 폐렴) g 트랜스아미나제 상승(알라닌아미노전달효소 증가, 아스파르테이트아미노전달효소 증가, 감마-글루타밀전이효소 증가, 간기능 이상, 트랜스아미나제 증가) h 신낭종(신낭종) I 부종(안면부종, 전신부종, 국소종창, 국소부종, 부종, 말초부종, 눈주위부종) | |||||
ALK-양성 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 단일군 임상시험
임상시험 1005의 안전성 분석군에는 이약을 투여 받은 934명의 환자가 포함되었다. 치료기간 중앙값은 23주였다. 임상시험 1005에서 치료 관련 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자 및 용량을 감량한 환자는 각각 212명(23%)과 116명(12%)이었다. 영구적인 투여 중단을 초래한 치료 관련 이상반응은 45명(5%)의 환자에서 발생하였다. 가장 흔한 치료 관련 이상반응 (≥25%)에는 시각장애, 오심, 구토, 설사, 부종, 변비 및 피로가 포함되었다. 가장 흔한 3등급 또는 4등급의 치료 관련 이상반응(≥3%)은 호중구감소증, 트랜스아미나제 상승 및 변비였다.
임상시험 1001의 안전성 분석군에는 이약을 투여 받은 119명의 환자가 포함되었다. 치료기간 중앙값은 32주였다. 임상시험 1001에서 치료 관련 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자 및 용량을 감량한 환자는 각각 14명(12%)과 6명(5%)이었다. 영구적인 투여 중단을 초래한 치료 관련 이상반응은 3명(3%)의 환자에서 발생하였다. 임상시험 1001에서 보고된 가장 흔한 치료 관련 이상반응(≥25%)은 무작위배정 제3상 임상시험 1007과 단일군 임상시험 1005에서 보고된 이상반응과 일치하였으며, 시각장애, 오심, 설사, 구토, 변비, 부종, 피로 및 어지러움이 포함되었다.
일부 이상약물반응에 대한 추가 기술
시각 영향
치료 후 발생한 모든 인과관계의 시작장애 중, 가증 흔하게 시력 손상, 광시증, 시야 흐림 및, 유리체내 부유물이 무작위배정 제3상 임상시험 1007의 103명(60%), 임상시험 1001의 75명(64%) 및 임상시험 1005의 513명 (55%)의 환자에서 보고되었다. 연구자가 치료와 관련이 있다고 평가한 시각장애는 임상시험 1007에서 101명(59%), 임상시험 1001에서 74명(62%) 및 임상시험 1005에서 496명(53%)이었다. 이들 환자 중 96% 이상이 경증의 이상반응을 경험하였으며, 발현까지의 시간 중앙값은 임상시험 1007, 임상시험 1001 및 임상시험 1005에서 각각 5일, 13일 및 7일이었다. 환자가 광시증을 경험하거나, 유리체내 부유물이 새로 발생 또는 증가하는 경우, 특히 안과적 평가가 고려되어야 한다.
중증 또는 심해진 유리체내 부유물 및/또는 광시증은 망막 원공 또는 망막박리 지연의 징후일 수 있다. 시각 장애가 나타난 환자는 운전이나 기계조작 시 주의해야 한다.(‘5. 일반적 주의’ 항 참조)
임상시험 1005의 환자 중, 4명이 시각장애로 인해 일시적으로 약물투여를 중단했고, 1명이 용량을 감량하였다. 임상시험 1007, 1001 및 1005에 참여한 환자 중에서 시각장애로 인해 이 약 영구적으로 투여 중단한 사례는 없었다.
위장관계 영향
이 약 투여 환자에게 가장 흔하게 발생한 위장관계 이상반응은 오심, 설사, 구토 및 변비였다. 오심과 구토에 대한 발현까지의 시간 중앙값은 2일에서 3일이었다. 대부분의 이상반응 중증도는 경증이거나 중등증이었고, 치료 3~4 주 후 그 빈도는 감소하였다. 보조요법에는 항구토제 사용이 포함되어야 한다. 임상시험에서 가장 흔하게 사용된 항구토제는 프로클로페라진이었다. 설사와 변비의 증상은 주로 경증에서 중등증이였다. 설사와 변비에 대한 보조요법으로 각각 표준 지사제 또는 완하제의 사용을 포함해야 한다.
신경계 영향
표 3에 정의된 치료 후 발생한 모든 인과관계의 신경병증은 무작위배정 제3상 임상시험 1007의 33명(19%), 임상시험 1001의 24명(20%) 및 임상시험 1005의 178명(19%)의 환자에서 보고되었다. 연구자가 치료와 관련이 있다고 평가한 신경병증은 무작위배정 제3상 임상시험 1007의 14명(8%), 임상시험 1001의 13명(11%) 및 임상시험 1005의 95명(10%)에서 보고되었으며, 중증도는 대부분 1등급이었다. 어지러움과 미각이상이 임상시험에서 매우 흔하게 보고되었으나, 주로 1 또는 2등급이었다.
서맥
치료 후 발생한 모든 인과관계의 서맥은 무작위배정 제3상 임상시험 1007의 8명(5%), 임상시험 1001의 8명(7%) 및 임상시험 1005의 57명(6%)의 환자에서 보고되었다. 연구자가 치료와 관련이 있다고 평가한 서맥은 무작위배정 제3상 임상시험 1007의 7명(4%), 임상시험 1001의 6명(5%) 및 임상시험 1005의 49명(5%)의 환자에서 보고되었다.
이들 사례 대부분이 1 또는 2등급이었다. 임상시험 1007, 1001 및 1005에서 각각 170명 중 19명(11%), 114명 중 16명(14%) 및 890명 중 90명(10%)이 50회 미만의 맥박수를 나타냈다. 서맥과 관련된 병용약물의 사용은 신중하게 평가되어야 한다. 증상성 서맥이 발생한 환자는 '3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 항에서 권장된 대로 관리되어야 한다.
신낭종
치료 후 발생한 모든 인과관계의 복합성 신낭종은 무작위배정 제3상 임상시험 1007의 7명(4%), 임상시험 1001의 0명, 및 임상시험 1005의 12명(1%)에서 보고되었다. 연구자가 치료와 관련이 있다고 평가한 복합성 신낭종은 무작위배정 제3상 임상시험 1007의 7명(4%)과 임상시험 1005의 11명(1%)에서 보고되었다. 일부 환자에서 신장 이외의 장기에서 국소 낭종 침습이 관찰되었지만, 임상적으로 유의한 비정상적인 뇨검사 결과나 신장애에 대한 보고는 없었다. 신낭종이 발생한 환자에 대해서는 영상검사와 뇨검사를 통한 주기적인 모니터링이 고려되어야 한다.
실험실 검사 이상
혈액학적 실험실 검사 이상
무작위배정 제3상 임상시험 1007에서 백혈구와 호중구가 3등급 또는 4등급으로 감소하는 경우가 각각 5% 및 13%의 빈도로 관찰되었다. 임상시험 1001에서는 백혈구와 호중구가 3등급 또는 4등급으로 감소하는 경우가 각각 4% 미만의 빈도로 관찰되었다. 임상시험 1005에서는 백혈구와 호중구가 3등급 또는 4등급으로 감소하는 경우가 각각 3% 미만 및 8%의 빈도로 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 감별 백혈구수를 포함한 전혈구수 검사가 수행되어야 하고 3등급 또는 4등급의 비정상치가 확인되거나 발열 또는 감염이 발생하는 경우에는 더 자주 반복 검사를 수행해야 한다. 혈액학적 실험실 검사 이상이 나타난 환자의 경우, '용량 조절' 항을 참조한다.
실험실 간 검사 이상
무작위배정 제3상 임상시험 1007에서 ALT, AST 및 알칼린포스파타제가 3등급 또는 4등급으로 증가하는 경우가 각각 17%, 9%, 및 2%의 빈도로 관찰되었다. 임상시험 1001에서 ALT, AST 및 알칼린포스파타제에 대한 3등급 또는 4등급으로의 증가가 각각 5%, 3%, 및 0%의 빈도로 관찰되었다. 임상시험 1005에서 ALT, AST 및 알칼린포스파타제에 대한 3등급 또는 4등급으로의 증가가 각각 8%, 4%, 및 2%의 빈도로 관찰되었다. 간독성이 나타나는지 환자를 모니터링해야 하고 '경고' 항에 권장된 대로 관리해야 한다(‘1. 경고’ 항 참조).
5. 일반적 주의
1) ALK 검사이 약은 ALK-양성 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자에서만 치료이익을 보였으므로, 이 약 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 ALK-양성 비소세포폐암의 진단이 필요하다.ALK-양성 비소세포폐암의 평가는 이러한 기술의 사용이 능숙한 실험실에서 수행되어야 한다.임상시험에서는 ALK-양성 비소세포폐암을 진단하기 위해, 주로 Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit를 이용하였다.
2) 시각 영향환자에게 빛의 섬광(flashes)이 인지됨, 시야 흐려짐, 빛에 과민해짐, 부유물(floaters)이 보이는 등의 시각 변화가 이상반응으로 흔하게 발생할 수 있음을 알려야 한다. 이 사건들은 약물 투여 시작 첫 2주 이내에 가장 흔하게 나타났다. 환자는 섬광이나 부유물이 보이는 경우 진료의에게 알리도록 해야 한다.(‘4. 이상반응’ 항 참조).
3) 복합성 신낭종이 약으로 치료받은 환자 중 8명(1% 미만)에서 복합성 신낭종이 보고되었다(아시아인 환자 6명(2% 미만)). 이 신낭종은 주로 이 약 치료를 시작한 이후 2-8 개월 이내에 보고되었다. 8명 중 2명의 환자에서 진단 당시 옆구리 통증이 있었으나, 어떤 환자에서도 뇨분석 이상이나, 신장애가 보고되지는 않았다. 종양 재평가 시 및 옆구리 통증이 나타나는 경우에 신낭종에 대한 방사선 촬영 모니터링(예. CT, MRI 등)을 수행해야 한다. 신낭종으로 진단된 환자는 신기능 검사와 영상 검사를 사용한 모니터링을 고려해야 한다.
4) 간장애 환자이 약은 간장애 환자에서 평가된 바 없다. 크리조티닙은 주로 간에서 대사되므로, 간장애는 크리조티닙의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 임상시험에서는 AST 또는 ALT가 2.5 x ULN (정상상한치) 초과인 환자, 종양의 간전이가 원인인 경우에는 5.0 x ULN 초과이거나, 총 빌리루빈 수치 1.5 x ULN 초과가 동반된 환자는 제외되었다. 간장애 환자에게 이 약을 투여하는 경우 주의해야 한다.
5) 신장애 환자약물동태 분석결과, 경증(크레아티닌 클리어런스[CLcr] 60-90 mL/min) 또는 중등증(CLcr 30-60 mL/min) 신장애 환자에서 이 약의 항정상태 노출에서 임상적으로 유의한 변화가 확인되지 않았으므로, 이들 환자에 대한 시작 용량의 조절은 필요하지 않다. 경증 및 중등증 신장애 환자의 항정상태 최저 농도는 신기능이 정상(CLcr 90 mL/min 초과)인 환자와 유사했다. 환자 1명에서의 임상적 및 약동학적 자료만 확인되었으므로 중증 신장애 환자에서 시작 용량의 조절 필요성은 아직 결정할 수 없으며, 말기 신질환 환자에 대해서는 평가된 바 없다. 따라서, 중증 신장애 환자(CLcr 30 mL/min 미만) 또는 말기 신질환 환자에게 이 약을 투여하는 경우 주의해야 한다.
6) 250 mg을 1일 2회 투여한 후 항정상태에 도달한 크리조티닙의 Cmax 및 AUCτ는 비아시아인에 비해 아시아인에서 각각 1.57 배 및 1.50 배로 보고되었다.
7) 이 약이 운전 및 기계 조작에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 그러나, 이 약을 복용하는 동안 시각 장애, 어지러움, 피로를 경험한 환자들은 운전 및 기계 조작에 주의해야 한다.
6. 상호작용
1) 크리조티닙은 CYP3A4/5의 기질이며, CYP3A의 중등도 저해제이다. 사람의 간 마이크로솜을 이용한 in vitro 시험에서 크리조티닙이 CYP3A의 시간 의존적 저해제임이 입증되었다.
2) 이 약의 혈장 농도를 증가시킬 수 있는 약물: 강력한 CYP3A 억제제와 이 약의 병용투여는 크리조티닙의 혈장농도를 증가시킨다. 아타자나비르, 클래리트로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 트리아세틸올레안도마이신, 보리코나졸을 포함한 강력한 CYP3A 억제제는 병용투여를 피해야 한다. 자몽 또는 자몽쥬스 역시 이 약의 혈장농도를 증가시킬 수 있으므로 피해야 한다. 중등도 CYP3A 억제제와의 병용 시에도 주의해야 한다.
3) 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있는 약물: 강력한 CYP3A 유도제와 이 약의 병용투여는 크리조티닙의 혈장농도를 감소시킨다. 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리파부틴, 리팜핀, 세인트 존스워트를 포함한 강력한 CYP3A 유도제는 병용투여를 피해야 한다.
4) 이 약에 의해 혈장농도가 변화될 수 있는 약물: 크리조티닙은 in vivo 및 in vitro 실험 모두에서 CYP3A를 억제시켰다. 이 약을 CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물과 병용투여할 때에는 병용투여하는 약물의 용량 감량이 필요할 수도 있다. 알펜타닐, 사이클로스포린, 디하이드로에르고타민, 에르고타민, 펜타닐, 피모자이드, 퀴니딘, 시롤리무스, 타크로리무스를 포함한 치료역이 좁은 CYP3A 기질과 이 약의 병용은 피해야 한다. In vitro 실험에서 크리조티닙은 CYP2B6 억제제였다. 따라서, 크리조티닙은 CYP2B6에 의해 주로 대사되는 약물과 병용투여 시, 이 병용약물들의 혈장 농도를 증가시킬 수도 있다.
5) 제산제와의 병용투여: 크리조티닙의 물에 대한 용해도는 pH 에 따라 변하며, 높은 pH 조건에서 용해도가 더 낮아진다. 위의 pH 를 높일 수 있는 약물 (프로톤 펌프 억제제, H2-수용체 길항제 또는 제산제 등)은 크리조티닙의 용해도를 감소시킬 수 있고, 이에 따라 생체이용률이 감소할 수 있다. 그러나 공식적인 연구는 아직 수행되지 않았다.
6) 약물 수송계 기질과의 병용투여: in vitro 실험에서 크리조티닙은 p-당단백질(P-gp)의 억제제였다. 따라서, 이 약을 P-당단백질의 기질인 약과 병용투여 하는 경우, 해당 기질 약물의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. In vitro 실험에서 크리조티닙은 치료용량에서 사람의 간 흡수 수송단백질인 OATP1B1 또는 OATP1B3를 억제하지 않았다. 따라서, 이들 수송계 기질인 약물의 간 흡수가 크리조티닙 매개로 억제됨으로 인한 임상적 약물-약물 상호작용이 발생할 것으로는 보이지 않는다.
7. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부크리조티닙은 작용기전에 의해, 임신한 여성에게 투여했을 때 태아 손상을 유발할 수 있다. 크리조티닙은 임신한 랫드와 토끼에서 최기형성을 나타내지 않았다. 랫드와 토끼에게 각각 200 및 60mg/kg/day (AUC에 근거한 사람 권장용량의 약 2.7배 및 1.6배)을 투여시 태자 체중 감소가 이상반응으로 고려되었다.임부를 대상으로 크리조티닙을 적절하게 평가한 대조 임상시험은 없다. 이 약을 투여받는 동안 임신하지 않도록 가임기 여성들에게 조언해야 한다. 이 약으로 치료받는 가임기 여성 또는 그 배우자는 치료기간과 치료 종료 후 최소 90일 동안 적절한 피임방법을 사용해야 한다.임신 기간 동안 이 약을 사용하게 되는 경우, 또는 이 약을 투여하는 동안 환자나 환자의 배우자가 임신하게 된 경우, 태아에 대한 잠재적인 위험에 대해 환자에게 알려야 한다.
2) 수유부크리조티닙과 그 대사체가 모유로 분비되는 지의 여부는 알려지지 않았다. 그러나 많은 약물들이 모유로 분비되고, 모유를 수유받은 유아에서 이 약으로 인한 중대한 이상반응이 나타날 가능성이 있으므로, 모체에 대한 이 약 투여의 중요성을 고려하여 수유를 중단할지 또는 이 약 투여를 중단할지를 결정해야 한다.
3) 수태능비임상시험자료에 근거할 때, 남성 및 여성의 수태능은 이 약의 투여시 저하될 수 있다.
8. 소아에 대한 투여
소아 환자에서의 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
9. 고령자에 대한 투여
무작위배정 3상 임상시험 1007에서 이 약으로 치료받은 172명의 환자 중에서, 27명(16%)가 65세 이상이었다. 1001 시험의 119명 중, 16명 (13%)이 65세 이상이었으며 1005시험의 934명 중 152명 (15%)가 65세 이상이었다. 안전성 및 유효성 면에서 젊은 환자군과 노인 환자군 간에 전반적인 차이는 나타나지 않았다.
10. 과량투여 시의 처치
이 약의 과량투여가 보고된 예는 없다. 이 약의 과량투여 시의 치료는 일반적인 보조 요법들로 구성되어야 한다. 이 약의 해독제는 알려져 있지 않다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의한다.
12. 기타
1) 발암성발암성 실험은 수행되지 않았다.
2) 유전독성In vitro 복귀돌연변이(Ames) 시험에서는 변이원성이 없었다.in vitro 중국 햄스터의 난소 배양세포의 소핵시험, in vitro 사람 림프구 염색체이상시험 각 1건에서 크리조티닙은 유전독성을 나타냈다. 세포독성 농도에서 염색체 구조적 이상의 작은 증가가 사람 림프구에서 나타났다. In vivo 랫드 골수에서의 소핵증가는 사람에서의 노출을 크게 초과하는 용량에서만 나타났다. 랫드에서 소핵증가는 250mg/kg/day의 용량 (AUC에 근거한 사람 권장용량의 약 5.6배)에서 관찰되었다.
3) 배태자 독성랫드를 대상으로 한 비임상 실험에서, 임상 권장용량인 250 mg 1일 2회 투여 시 사람에서 관찰된 것과 유사하거나 더 높은 노출 정도에서 배태자 독성이 관찰되었다.크리조티닙을 임신한 랫드 및 토끼에게 투여하여, 기관형성기 동안 배태자 발달에 미치는 영향을 시험하였다. 랫드에서 착상후 손실이 50 mg/kg/day 이상의 용량(AUC에 근거한 사람 권장용량의 약 0.6배)에서 증가하였다. 랫드에서 모체 독성 용량인 200 mg/kg/day(AUC에 근거한 사람 권장용량의 약 2.7배)까지, 토끼에서는 60 mg/kg/day (AUC에 근거한 사람 권장용량의 약 1.6배)까지 투여했을 때, 기형발생은 관찰되지 않았으며, 태자 체중 감소가 이 용량들에서 보고되었다.
4) 수태능동물에서 수태능을 평가한 별도의 실험은 없으나, 랫드에서의 반복투여 독성 실험 결과에 따르면, 크리조티닙은 사람에서 생식기능과 수태능에 손상을 줄 가능성이 있다. 랫드에 28일간 50 mg/kg/day 이상 용량(AUC에 근거한 사람 권장용량의 약 1.7배)을 투여 시, 수컷 생식기관에 영향이 관찰되었다(고환 후사기 정모세포 퇴화 포함). 3일간 500 mg/kg/day 투여(mg/m2 에 근거한 사람 일일 권장용량의 약 10배)시, 암컷 생식기관에 영향이 관찰되었다(난포의 단일세포 괴사 포함).
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모든 항암제는 맹독성 석유화학물질로 만들어지는 것으로 발암성이 아주 높습니다. 따라서 항암치료를 결정할 경우 먼저 항암제의 독성 주의사항등을 자세히 살펴보시기 바랍니다. 거의 모든 항암제는 암환자의 생존율을 늘려 주거나 암을 고치는 효과는 나타나지 않으며 단지 일시적인 종양축소 작용만 나타나는 것이라는 점을 염두에 두고 처방을 받을지 말지 신중하게 결정하셔야 합니다..
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참고사항
지금까지 만들어진 항암제 중에 암을 고친 사례가 있는 항암제는 단 한개도 임상학적으로 보고된 적이 없다. 즉 항암치료로 암을 고친 경우도 항암제가 만들어진 이래 단 한건도 없었다는 점이다. 그런점에서 항암치료로 암을 고치겠다고 것은 어리석은 생각이 될 수 있다.
그렇다면 항암제는 왜 암환자에게 사용되어 지는 것인가?..제약회사가 주장하는 것은 약간의 생명연장 효과가 있다고 주장한다. 그러나 그 효과라는 것은 생존율이 늘어 난다는 것이 과학적으로나 임상적으로 입증된 것도 아니며 단지 그럴 것이란 추측하에 판매되는 것이다.
그러나 제약사가 주장하는 아주 약간의 생명연장 효과라는 것은 사실 플라시보[위약]효과만으로도 충분히 나타날 수 있는 것이며..오히려 플라시보[위약] 효과의 경우 아무런 부작용이 없기 때문에 맹독성 항암제의 효과보다 훨씬 다 강력하고 뛰어난 효과라고 볼 수있다..
그런 차원에서 볼 때 항암치료를 하거나 하지 않거나 별 반 생존율에 차이가 없을 뿐더러 끔찍한 고통속에서 죽어가는 비참한 상황까지는 가지 않는 다는 차원에서 일체의 항암치료를 받지 않는 것이 더 삶의 질적인 면이나 경제적인 면에서 상당히 효과적이라고 할 수 있을 것이다.
일본의 소몬하치오치병원의 원장인 마가라 준이치[암전문의사]씨는 자신의 병원에 입원한 암환자들을대상으로 항암치료와 수술치료,방사선 치료 그리고 아무 치료도 받지 않고 자연요법치료를 받은 4부류의 암환들을 대상으로 실험한 결과를 발표 하였다. 이 4부류의 치료법으로 몇백명의 암환자들을 치료해 본 결과 가장 치료효과가 나쁜 그룹은 방사선 치료를 받은 암환자들이였으며, 다음이 항암치료, 그 다음이 수술치료, 그리고 가장 치료 효과가 좋은 암환자들은 아무것도 치료하지 않고 자연치료를 받은 사람들이였다고 한다.
일본에서는 일부분이기기는 하지만 대체의학이나 자연식이요법치료도 건강보험이 적용된디고 한다.그런 이유로 소몬하치오치병원에서는 항암치료와 방사선 수술 그리고 자연치료법으로 암을 치료하는 사람들을 대상으로 그 치료효과를 검증 할 수 있다고 한다.
이런 조사 내용을 바탕으로 소몬하치오치 병원의 원장인 암전문의 마가라준이치씨는 이런 말로 결론을 내리며 암환자들에게 간곡하게 호소 하였다. " 암은 아무 치료도 받지 않는 것이 가장 낫기가 쉽다. 이 사실을 이해 하는 사람이 늘어 나기를 나는 진심으로 바라고 있다". 라고 말이다. 실제로 임상실험과 검증을 한 암전문의사이자 병원장인 사람이 병원의 수익에 반할 수 있는 말을 하는 이유는 자신의 양심을 속이는 것을 스스로 용납 할 수 없기 때문일 것이다. 환자의 건강보다는 재물에 눈이 멀어 집단 이기주의로 뇌물수수와 집단파업을 일삼는 잘못된 교육의 희생자들인 우리나라 의료진들과는 달라도 너무 다른 것은 아닐까 하는 생각을 해본다. 우리나라에서도 양심선언을 하는 암전문의사를 살아 생전 만나 볼 수 있으려나...
*유방암수술하면 암이 전신으로 퍼져나가는 이유 밝혀지다*
-미국 일리노이 주립대학 워렌 콜박사 발표-
1950년대에 미국 일리노이 주립대학의 워렌 콜 박사는 수많은 임상실험결과와 조사를 바탕으로
" 암수술을 시행 한 후 , 환자의 말초신경 부분의 혈액을 검사함으로써 수술이 원인이 되어 암세포가
전신으로 퍼져 나간다는 사실을 과학적으로 입증해 내었다"
그런데 이런 과학적이고 합리적인 의학상식 마져 거부하고 반대하는 의사들은
" 비록 암세포가 암수술로 인하여 다른 곳으로 전이는 할 수 있으나 아직 침범 당하지
않은 부분은 암환자가 스스로 암세포를 억제 할 수 있다"라는 반론을 펼쳤다..
하지만 이것은 너무도 어리석은 반론이다. 만일 암환자가 암세포의 전이를 스스로 억제할 수 있다면,
그는 처음부터 암에 걸리지 않았을 것이기 때문이다.
암의 전이를 억제할 수 없을 정도로 몸이 오염되어 있는 것이 암환자의 상태이므로 암수술이 암을
전신으로 퍼져 나가게 되는 주요 원인이 되느 것은 당연한 이치라고 할 것이다.
*" 나는 현대의학을 믿지 않는다"참조 서적 -105페이지 -문예출판사-로버트 S 멘델존 의학박사
[미국 시카고 마이클 리세 병원장 소아과의사]*
이런 잘못된 의학상식이 현대의학 상식으로 정착하면서 현대의학으로는 암치료법은 암을 고칠 수
없으며 오히려 '암을 발생 시키는 주요 원인이 되고 있는 것이다.
제약회사와 의사들의 자본주의와 이기주의 때문에 진실의학이 감춰지고 거짓의학이
자리잡아 오늘날 수많은 사람들을 죽음으로 내몰아 가는 것은 아닐까?..
항암치료받은 환자 암재발율 두세배 높다[일본오사카대학 연구팀 발표]
[일본 오사카 대학 연구팀 발표]
“항암제 사용자의 발암 율이 비 사용자 보다 2배 높으며 2종 이상 혼합 사용 시 위험성이 급증한다.”
항암제의 높은 위험성은 이미 여러 분야에서 지적되고 있지만 실제로 입증된 경우는 거의 없었는데 최근 일본에서는 항암제를 사용 함으로서 오히려 다른 암이 발생할 위험성이 크게 높아진다는 연구 결과가 발표돼 학계의 파문을 일으키고 있다.
위암 수술 후에 항암제를 투여 받은 환자는 투여 받지 않은 환자에 비해 추후 다른 종류의 암에 걸릴 확률이 2배 가까이 된다는 것이다. 이러한 사실은 일본 오사카 대학 의학부의 “후지모토” 교수 연구팀이 최근 요코하마에서 열린 소화기 학회에서 발표 함으로서 알려지게 되었다.
지금가지 항암제가 막연히 위험하다는 정도로만 여겨져 왔는데 위험성의 정도가 임상적으로 밝혀진 것은 이번이 처음으로 항암제 대량요법에 대한 경종을 올리고 있다. 조사는 오사카 대학 부속병원 제2외과에서 지난 63년부터 81년까지 위암 절제 수술을 받은 환자 중 근치도가 높은 환자 840명을 대상으로 이루어졌다. 그 중 333명은 수술전이나 후에 항암제를 투여하는 보조요법을 실시했으며 511명은 항암제 투여가 없었다.
후지모토 교수는 항암제에 의한 2차 발암위험성을 알아내기 위해 수술 후 5년 이상 경과된 환자 중 위암 외의 암이 발생한 비율을 조사했다. 5년 이내에 암이 나타났거나 5년이 지났더라도 위암이 일어난 경우는 재발일 가능성이 높아 제외시켰다.
결과적으로 5년 이상 경과한 후 간암이나 폐암, 백혈병 등 2차적인 암이 발견된 비율은 항암제 보조요법을 실시한 경우가 6.3% 로 항암제 사용이 없었던 경우의 3,3%에 비해 거의 2배나 되었다. 특히 2종 이상의 항암제를 병용한 경우에는 발암의 위험성이 8%까지 상승됨이 입증되었다.
항암제를 수술 전에 사용하거나 후에 사용 한 경우에서는 발암 율의 차이는 보이지 않았다. 후지모토 교수는 [항암제의 투여로 발암위험성이 높아짐이 증명됐다. 특히 단독으로는 발암성이 낮은 약제라 해도 병용할 때는 위험성이 크게 증가된다]. 고 강조했다.
항암치료가 암을 빠르고 크게 자라게 만든다[케모테라피 항암치료부작용]
깜짝 놀랄 뉴스 : 암치료제가 종양을 더 공격적이고 심각하게 만든다
Breaking news: cancer drugs make tumors more aggressive and deadly By S. L. Baker Jan 19, 2012 - 5:38:25 PM
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이 이야기는 자연건강보호주의의 입장을 견지한 의료인들이 의학계 주류인사와 제약사들이 사용하는 암치료 방법의 문제점을 개선하려는 노력의 결과들이다. 요점은 주류 의학계 암치료제인 케모테라피 (화학요법)와 방사선 치료를 암환자에게 적용하면 엉뚱하게도 이 치료법이 환자의 몸을 약화시키고 손상을 준다는 것이다. 그것도 암이 급하게 발병하는 현상을 포함해 여러모로 말이다. 아래 기사는 과학진이 기존의 암치료법의 문제가 어디서 발생했는지를 밝혀낸 내용이다. 문제의 시발점은 화학요법은 종양을 일시적으로 죽이기도 하고 위축시킬 수있으나, 정작 그 방법은 악영향을 끼쳐서 장기적으로 더 심각한 상태로 발전시킨다는 것이다. 내춰럴뉴스는 이렇게 보고한다. http://www.naturalnews.com/029042_cancer_cells_chemotherapy.html 알라바마 대학 버밍검 캠퍼스의 통합 암센터 과학자들은 화학요법이 가해진 후에 암세포가 죽은 것이 남아있게 되며 그것이 몸의 다른 장기로 번지는 전이현상 (metastasis)이 발생한다는 것이다. 그것은 아직 제대로 규명되지않은 주피세포 (페리사이트)의 존재유무로 발견되는데 이는 악성종양 자체의 마이크로 수준의 조건에서는 암의 진행을 멈추게 된다. 그런데 이 주피세포가 파괴된 경우에는 어떤 항암치료를 가했을 때 뜻하지 않게 암세포를 더 공격적으로 만들기에 다른 곳에 번지는 것이고 종국에는 죽음에 이르게 된다는 것이다. 암세포 저널의 1월17일자 연구보고서는 결론으로 보고하기를 신생혈관생성 억제요법anti-angiogenic therapies 이 인체의 면역력을 죽일 수있는데 그 이유는 요법이 암세포의 진전을 막아주는 주피세포를 파괴하기에 그렇게 된다는 것이다. 주피 세포는 암세포에 대항하는 중요한 역할을 하면서 혈관을 보호하고 생장을 돕는 것이다. 이스라엘 디콘의료센터의 매트릭스 생물학과장이며 하바드의대 교수인 라그 칼루리 박사는 새로운 연구에서 주피세포를 목표물로 해서 양성종양의 생장을 막을 수있는지 여부를 조사했다. 이는 신생혈관 생성억제요법으로 암치료제를 적용한 것과 동일한 방식이었다. 이 방법은 실험대상 동물에 대하여 적용했을 때 대략 30퍼센트의 악성 종양의 사이즈를 줄여준 것이었다. 이는 25여일이 걸렸다. 그러나 이 결과에는 심각한 문제가 따라왔다. 그 문제란 주류의학계의 상식에 반하여 이들 과학진은 2차적 폐 양성종양세포가 실험용 쥐에 대하여 3배나 증가하는 것이었기 때문이다. 이것은 양성종양이 전이?다는 사실을 보여준 것이다. 암치료제는 어떻게 암세포를 전이시키는가 (이하 번역생략) |